鐵一夫,趙 鋼,于 杰

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2. 南京醫(yī)科大學附屬宿遷第一人民醫(yī)院,江蘇 宿遷 223800;3. 黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040)

下肢動脈硬化閉塞癥指動脈粥樣硬化致使動脈血管內(nèi)膜層發(fā)生退行性、增生性改變,使管腔狹窄甚至閉塞,引起肢體供血不足的慢性進展性疾病[1]。該病病變主要累及大中動脈,根據(jù)其病變范圍臨床分為主-髂動脈型、主-髂-股動脈型、多節(jié)段阻塞型[2]。相關研究顯示,動脈硬化閉塞癥發(fā)病人群多為45歲以上男性,并且隨著現(xiàn)今社會進步以及經(jīng)濟水平的快速發(fā)展,下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢[3],其高致殘率對患者生理心理及生活質(zhì)量均造成嚴重的影響,如何有效治療一直是臨床探討的問題。本研究觀察了化裁顧步湯治療脈絡瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥的臨床效果及安全性,以期為該病的治療提供更有效的方案。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[4]中下肢動脈硬化閉塞癥和《周圍血管科常見疾病證候診治指南(2015)》[5]中脫疽的診斷標準,有高血脂癥、吸煙、糖尿病、高血壓等危險因素,間歇性跛行,肢體發(fā)麻、發(fā)涼,缺血肢體遠端動脈搏動減弱或消失。②彩色多普勒超聲、MRA、CTA、DSA等影像學檢查顯示相應動脈存在狹窄或閉塞等病變。③符合脈絡瘀熱證辨證標準:患肢燒灼疼痛,遇熱痛甚,夜間痛劇,脹痛,麻木;皮膚干燥、脫屑、光薄或皸裂,可呈紫紺色,趾(指) 甲增厚、變形、生長緩慢,汗毛稀少或脫落,趾腹彈性下降;大、中動脈搏動減弱或觸不清;舌質(zhì)紫,苔黃,脈沉緊或細澀。④年齡40～85歲。⑤0.4<踝肱指數(shù)(ABI)≤0.9。⑥Fontaine分期屬Ⅱ～Ⅲ期。⑦合并糖尿病、高血壓,但長期規(guī)律服藥,血糖、血壓控制在接近正常范圍或者正常范圍。⑧患者簽署知情同意書,自愿參與研究且要求藥物保守治療。

1.2排除標準 ①妊娠、哺乳期婦女,過敏體質(zhì)及對于本研究用藥過敏者;②肝腎功能不全者;③合并呼吸、循環(huán)、消化、血液及內(nèi)分泌等嚴重原發(fā)性疾病者。

1.3脫落及剔除標準 ①發(fā)生嚴重不良事件、不能繼續(xù)進行試驗者;②因各種原因?qū)е略诏煶探Y束前即退出治療者;③治療過程中聯(lián)合使用其他藥物者(常規(guī)基礎治療除外);④治療過程中出現(xiàn)嚴重炎性反應如潰瘍、成膿者;⑤依從性差,未按規(guī)定方法治療或自行停止治療者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查通過(HZYLLKT202218801),以2022年1—12月在黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院周圍血管病科診治的脈絡瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥患者為研究對象,初步篩查納入60例,按照隨機數(shù)字表隨機化分為2組,奇數(shù)歸入觀察組,偶數(shù)歸入對照組,每組30例。其中觀察組4例患者自行停用降壓藥致血壓存在明顯異常波動、2例患者治療期間聯(lián)合應用除常規(guī)基礎治療藥物以外其他藥物;對照組3例患者因其他原因自行要求退出,1例患者因擅自停用胰島素致血糖波動明顯、2例患者未按要求同時聯(lián)合應用外院其他中藥湯劑剔除。最終每組24例完成研究,觀察組男15例,女9例;年齡40～68(56.0±10.0)歲;病程12～36(24.25±7.20)個月。對照組男17例,女7例;年齡40～75(57.5±10.3)歲;病程12～34(24.58±6.43)個月。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 2組均參考《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[4]給予常規(guī)基礎治療:囑患者低脂低糖飲食,適當運動并戒除煙酒;視患者情況給予抗凝、祛聚、擴血管等藥物進行對癥治療,包括口服低劑量阿司匹林(75～150 mg/d)、前列地爾注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液10 mL緩慢靜脈滴注(1次/d)等;控制其他基礎疾病,對單獨合并高血壓者控制血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),高血壓合并糖尿病者控制血壓<130/80 mmHg;餐后2 h血糖控制在6.7～8.90 mmol/L。在常規(guī)治療基礎上,對照組給予通塞脈片(江蘇南星藥業(yè)有限責任公司,國藥準字Z32020535,規(guī)格:0.35g/片)口服,5片/次,3次/d;觀察組給予化裁顧步湯治療,藥物組成:金銀花30 g、當歸20 g、赤芍15 g、紫花地丁25 g、桃仁15 g、麥冬10 g、川芎15 g、蒲公英25 g、茯苓20 g、石斛15 g、紅花15 g、遠志10 g、牛膝10 g、甘草10 g(由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院中草藥藥房提供),1劑/d,每劑煎取2袋,每袋150 mL,分早、晚2次飯后溫服。2組均以28 d為1個療程。

1.6觀察指標 ①參照《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準(2016年修訂稿)》[6],治療前后對2組患者癥狀體征(皮膚色澤、疼痛、間歇性跛行距離、間歇性跛行緩解時間)進行評分。②治療前后檢測2組患者血纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(D-dimer)、白細胞(WBC)計數(shù)。③參照《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準(2016年修訂稿)》[6]制定療效評定標準,治療1個療程后對2組患者進行療效評定。痊愈:癥狀體征消失或基本消失,中醫(yī)證候積分減少率≥90%;顯效:癥狀體征明顯減輕,70%≤中醫(yī)證候積分減少率<90%;有效:癥狀體征有好轉(zhuǎn),30%≤中醫(yī)證候積分減少率<70%;無效:癥狀體征無明顯變化或加重,中醫(yī)證候積分減少率<30%。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。④觀察2組患者治療前后生命體征,檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、血糖、心電圖,評估治療安全性。

2 結 果

2.12組治療前后癥狀及體征評分比較 治療后2組患者各癥狀體征評分及總評分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療后觀察組上述各項癥狀體征評分及總評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組脈絡瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療前后癥狀體征評分比較分)

2.22組治療前后FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)比較 治療后2組患者的血FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)均較治療前明顯降低(P均<0.05),且觀察組上述各指標均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組脈絡瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療前后血FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)比較

2.32組臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組脈絡瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療28 d后臨床療效比較 例(%)

2.42組不良反應發(fā)生情況比較 2組患者治療期間及結束均無明顯不適,呼吸、脈搏、體溫、血壓在治療期間未見明顯異常,血常規(guī)、尿常規(guī)、腎肝功能、心電圖均未見明顯異常改變。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學認為下肢動脈硬化閉塞癥是多方面、綜合因素共同作用的結果,其中吸煙、情志、肥胖、遺傳、基礎代謝疾病、飲食等為重要的致病因素。隨著研究的深入,提出了脂質(zhì)滲入學說、內(nèi)膜損傷學說、血栓學說、平滑肌反應學說、內(nèi)皮細胞反應過強學說等一系列國際公認的學說[7],但是其確切的發(fā)病機制目前仍未可知。

中醫(yī)學多以“脫疽”“脈痹”“血瘀”定義下肢動脈硬化閉塞癥而辨證論治[8]。本病病因分為內(nèi)因、外因,內(nèi)因主要責之于腎、脾、心三臟,《外科正宗》指出本病多因丹石補藥、房勞過度傷及腎水,腎陽不足則四末失于溫煦而蒼白冰冷,腎又主骨,腎陰不足則骨松而易脫;或因膏粱厚味損傷脾胃,以致脾氣不升,胃氣不降而濕滯中焦,久而不復蘊而成痰,痰濁阻于血絡,血行不利則致瘀,進而足失所養(yǎng)[9]。從外因分析,多因外涉嚴寒,寒濕下注,以致氣血凝滯不通[10]。清代《馬培之外科醫(yī)案》也曾指出“……又感嚴寒涉水,氣血冰凝,積久寒化為熱……”正驗證了上述觀點。

有關下肢動脈硬化閉塞癥的治療,清代鄒五峰《外科真詮》提出內(nèi)服顧步湯治療;《洞天奧旨》記載“牛膝一兩,金釵石斛一兩,金銀花三兩,人參三錢,黃芪一兩,當歸一兩,水數(shù)碗,煎服,一劑而黑色減,二劑而疼痛止,三劑痊愈……”。通塞脈片具有活血通絡、益氣養(yǎng)陰的作用,主要用于血栓閉塞性脈管炎(脫疽)毒熱證的治療。《周圍血管科常見疾病證候診治指南(2015)》[5]中將動脈硬化閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎同歸屬“脫疽”范疇,對二者脈絡瘀熱證的臨床表現(xiàn)僅存在如下區(qū)別:前者為趾腹彈性下降,大、中動脈搏動減弱或觸不清;后者為小腿或足部肌肉萎縮,中、小動脈搏動減弱或消失。在治法方面二者均為養(yǎng)陰清熱、化瘀通脈,前者給予顧步湯合桃紅四物,后者給予顧步湯加減。該指南對上述內(nèi)容的說明充分體現(xiàn)了中醫(yī)學“異病同治”的治療思想和辨證施治的精髓。周圍血管科的病種多年前以血栓閉塞性脈管炎居多,而動脈硬化閉塞癥相對較少,隨著人民生活水平提高,近年來動脈硬化閉塞癥發(fā)病率升高,故臨床中通塞脈片多用于脈絡瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥的治療。顧步湯通過各代醫(yī)家不斷地應用發(fā)展至今,大多用于治療糖尿病足[11]以及血栓閉塞性脈管炎[12-13],相對較少應用于下肢動脈硬化閉塞癥的治療,隨著上述指南的制定亦為現(xiàn)代臨床應用顧步湯治療本病提供了有力的支撐依據(jù)。

本學科團隊在前人施治經(jīng)驗的基礎上,通過總結學科帶頭人多年臨床經(jīng)驗,認為當今患者普遍多因生活條件改善,壽命增長,脾胃功能本就不實,素體多濕,又因飲食結構發(fā)生改變,慣以滋食肥甘厚味,體內(nèi)痰濕更甚,良久不復,積而化熱;又因地域因素,東北地區(qū)秋冬多寒,隨著居民供熱系統(tǒng)的應用,導致生活環(huán)境多燥熱,久之患者體內(nèi)因燥生熱,熱證不去瘀阻脈絡,瘀阻日久又可加重熱證,致使患肢燒灼疼痛,遇熱加重,夜間疼痛更甚;又因失治誤治,貽誤病情,以致體內(nèi)蘊熱耗損陰液,陰液不復,則肌膚枯槁萎縮,汗毛脫落,趾甲增厚變形,發(fā)為脈絡瘀熱證。傳統(tǒng)顧步湯經(jīng)方養(yǎng)陰與清熱共施,益氣與活血并舉,本團隊在其原方的基礎上進行化裁,取其清熱利濕養(yǎng)陰之力,增其活血祛瘀止痛之效,既可活血通脈以清解體內(nèi)積熱,又能益氣養(yǎng)陰。原方中黃芪味甘,性微溫,長于補氣升陽,人參同樣味甘,性微溫,善補益元氣、益肺生津,二者為滋膩之品,易致壅滯,多于久病傷陰耗氣、瘡瘍破潰壞疽時應用,如若盲目滋補可促膿生瘡;菊花味辛疏散、體輕達表、易上行,而本病熱證在下,又有牛膝引藥下行,藥不達證,又因其主發(fā)散風熱、清熱解毒之力較弱且易傷脾胃之氣,于是去黃芪、菊花、人參三藥。又認為赤芍性味苦寒,善清熱涼血、活血祛瘀,與原方中當歸、川芎相伍,其性味辛溫香燥,走而不守,行散共舉,使活血通脈止痛之效更甚;桃仁、紅花配伍出自《醫(yī)宗金鑒》桃紅四物湯,為血分瘀熱常用藥對,二者性味辛散,桃仁尤善破瘀,紅花行血力勝,二者合用活血通經(jīng)、祛瘀止痛之力倍增,遂加上述三藥。又加麥冬、茯苓,麥冬味甘微苦,性微寒,善清熱養(yǎng)陰生津,為甘涼益胃之上品,以達益胃生津之功;茯苓味甘淡,性平,善健脾,用于脾虛諸證;麥冬佐以石斛,取其甘寒保津之用,在生津之時存其固有之津,如《時病論》中所載清熱保津之法;麥冬佐以茯苓,增其滋陰之效,同時取茯苓健脾之功,助脾氣升,胃氣得降,復其脾胃之用,以助素體生津之功;三藥并用健脾護胃,防止藥物格拒時亦可增加本方清熱之力,使清熱活血苦寒之藥不傷脾胃之本,加以遠志不外是取遠志苦泄溫通之性,疏通氣血之壅滯而瘀消熱散毒亦祛。加減化裁至此,與原方中諸藥相伍,方中金銀花尤善清解熱毒,為治一切癰瘡腫毒要藥;蒲公英長于清熱解毒、消癰散結;紫花地丁味苦辛,性寒,尤善清熱解毒、涼血消癰;蒲公英與紫花地丁相配伍,增強清熱解毒之功效,并助金銀花清熱解毒之力。諸藥合參,共奏清熱活血、祛瘀止痛之法,使此方鎮(zhèn)痛、行氣、活血之效更勝。且現(xiàn)代藥理研究證實,蒲公英具有抗血栓、降血糖等作用[14];麥冬具有降血糖、增強免疫力作用[15];茯苓具有降血脂、提高免疫力作用[16];桃仁、紅花具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)作用[17-18];遠志、紫花地丁具有抗炎活性,可抑制炎癥反應[19-20];金銀花具有抗炎、降血脂、降血糖及抗病毒作用[21];川芎具有抗動脈粥樣硬化、鎮(zhèn)痛及抗凝血作用[22];赤芍具有抗血栓、穩(wěn)定微循環(huán)、抑制血小板聚集作用[23];當歸具有止痛、調(diào)節(jié)免疫作用[24];赤芍、紅花、當歸、桃仁、川芎、牛膝可以有效降低血漿D-dimer、FIB水平[25-26]。

FIB、D-dimer分別可以反映患者血管管腔內(nèi)血小板聚集、血液自身降解血栓能力[27-28]。FIB水平升高可以損害血管內(nèi)皮,同時在其表面附著,致使血小板大量聚集,繼而脂質(zhì)亦沉積、血液黏度升高,導致動脈粥樣硬化,并促進局部血栓的形成[29-31]。另外本研究納入研究對象為脈絡瘀熱型下肢動脈硬化閉塞癥未潰期患者,其局部并未出現(xiàn)潰瘍及成膿,因此將WBC計數(shù)作為觀察指標,以此評估治療前后是否具有明顯炎癥反應。本研究結果表明,觀察組治療后臨床癥狀體征評分及D-dimer、FIB、WBC均明顯低于對照組,治療總有效率明顯高于對照組,提示化裁顧步湯治療脈絡瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥的效果優(yōu)于通塞脈片,可明顯改善患肢皮膚色澤、疼痛感、跛行情況,抑制血小板聚集,分析與化裁顧步湯用藥豐富、藥性多變、藥物作用靶點多有關。

本研究結果提示,在治療過程中時刻把握“中醫(yī)學的整體觀”,以“辨證施治”為核心精髓,早中期口服化裁顧步湯能夠有效延緩下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)展。但本研究所收集樣本量因一些不可抗因素有所局限,且未對其他相關證型進行研究,后續(xù)有待延長其療程,持續(xù)動態(tài)后期追溯回訪,進行多中心、大樣本的觀察評價,以提供更有力的可靠臨床依據(jù);同時有待探討顧步湯治療下肢動脈硬化閉塞癥的潛在作用靶點及關鍵作用機制,以豐富下肢動脈硬化閉塞癥的中西醫(yī)結合防治策略。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。