周曉蝶，陳巍魏, 余 波, 王 璇，王建軍，石群立，饒 秋，鮑 煒

（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院/東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a.病理科；b.腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210002；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科，江蘇南京 210008）

尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是高發(fā)的惡性腫瘤之一，其可發(fā)生于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（腎盂和輸尿管）。膀胱尿路上皮癌（urinary bladder urothelial carcinoma, UBUC）占UC 的90%～95%，是最常見(jiàn)的尿路惡性腫瘤。上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）并不常見(jiàn)，只占UC 的5%～10%。由于UTUC 相對(duì)少見(jiàn)，目前UTUC 患者的治療主要參考UBUC 的治療方案。

但實(shí)際上，UTUC 和UBUC 的臨床預(yù)后和治療有所不同。總體來(lái)看，UTUC 惡性程度較高，約三分之二的UTUC 在確診時(shí)已處于進(jìn)展期，而診斷時(shí)處于進(jìn)展期的UBUC 僅占15%～25%[1]。UTUC 在70～90 歲人群中的發(fā)病率最高，且男性發(fā)病率是女性的3 倍[2]。pT2、pT3腫瘤的5 年癌癥相關(guān)生存率低于50%，pT4腫瘤的5 年癌癥相關(guān)生存率不足10%[3]。根治性膀胱切除術(shù)(radical cystoprostatectomy，RCP)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃+尿流改道是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）是目前治療UTUC 的金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)切除范圍包括患側(cè)腎臟、腎周脂肪、輸尿管全長(zhǎng)及膀胱袖狀，旨在完整切除腫瘤的同時(shí)減少術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，從而提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。在UTUC 和UBUC 治療方案中，含順鉑聯(lián)合化療被認(rèn)為是晚期轉(zhuǎn)移性疾病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)UBUC和UTUC的臨床病理及其相關(guān)性研究較少，本研究回顧性分析UTUC 與UBUC患者的臨床病理特征及其差異性，并對(duì)術(shù)后總生存率（overall survival,OS）的相關(guān)因素進(jìn)行研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)篩選2017 年5 月至2020 年2 月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的80 例行RCP 術(shù)后的UBUC 及35 例RUN 術(shù)后的UTUC 患者。35 例UTUC 包括腎盂腫瘤有16 例（45．7%），輸尿管腫瘤有17 例（48．5%），多灶腫瘤有2 例（5．7%）。UBUC/UTUC 納入標(biāo)準(zhǔn)為符合以下所有條件：接受開(kāi)放或腹腔鏡RCP 術(shù)/RUN 術(shù)；病理類(lèi)型為UC。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下任意情況：臨床資料不完整；術(shù)前出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前接受輔助化療或放療；UBUC 伴有UTUC 病史或合并UTUC；UTUC 伴有MIBC病史或合并MIBC。

1.2 方法

1.2.1 觀(guān)察指標(biāo)

為研究行根治手術(shù)的UBUC及UTUC患者的臨床病理特征及影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，回顧性研究的指標(biāo)包括以下幾類(lèi)。①臨床指標(biāo)，包括患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤位置；②治療指標(biāo)，包括手術(shù)方式（開(kāi)放、腹腔鏡、機(jī)器人輔助）、術(shù)中淋巴結(jié)清掃、術(shù)前CTU 及術(shù)后輔助化療；③病理指標(biāo)，包括病理分級(jí)、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、單灶/多灶、伴有原位癌、病理學(xué)類(lèi)型、神經(jīng)侵犯、血管侵犯及切緣陽(yáng)性。④隨訪(fǎng)情況，隨訪(fǎng)方式包括電話(huà)隨訪(fǎng)、門(mén)診隨訪(fǎng)和住院隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2022 年1 月1 日。本研究中，患者術(shù)后腫瘤病理學(xué)報(bào)告均由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理科高年資醫(yī)師，按照2016 版WHO 泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

1.2.2 病理分級(jí)及分期診斷標(biāo)準(zhǔn)

UBUC 及UTUC 的TNM 分期依據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）膀胱腫瘤、腎盂、輸尿管腫瘤分期系統(tǒng)；病理組織學(xué)分型依據(jù)2016 版WHO 泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類(lèi)（膀胱）。

2 結(jié)果

2.1 UBUC及UTUC的臨床病例學(xué)特征及差異

本研究共納入115 例UC 患者，包括97 例（84．4%）男性和18例（15．6%）女性，男女比約為4．7∶1。60 歲以下的患者有16 例（13．9%），60 歲及以上患者有99 例（86．1%），中位年齡為69 歲（四分位數(shù)范圍IQR 36～88）。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)71 例（61．7%）處于Ⅲ/Ⅳ期，高級(jí)別UC 占95．7%，其中41 例（35．7%）示高級(jí)別UC 伴各種分化，神經(jīng)侵犯29例（25．2%），血管侵犯43 例（37．4%）。共有88 例患者行淋巴結(jié)切除術(shù)，其中27例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（見(jiàn)表1）。

表1 UBUC和UTUC的臨床病理特征Table 1 Clinicopathological features and differences between UBUC and UTUC

續(xù)表1

相比UBUC，UTUC 女性發(fā)病率更高，而UBUC則更易發(fā)生神經(jīng)侵犯，及血管侵犯、伴發(fā)原位癌（見(jiàn)表1）。相對(duì)于UTUC，大多數(shù)UBUC（91．6% 比42．9%）都進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃術(shù)，UBUC、UTCU 中位淋巴結(jié)數(shù)量分別為13（1～34）、4（1～16）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)分別為22 例（30．2%）、5 例（33．3%），均約占其總數(shù)的三分之一，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．807）。相對(duì)UTUC，UBUC 處于進(jìn)展期（Ⅲ、Ⅳ期）比例有更高趨勢(shì)（63．8%比57．1%,P=0．502），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

病理類(lèi)型上，約有超過(guò)1/3 的UBUC（32 例，40．0%）伴有各種分化，而在UTUC 僅有約1/4（9例，25．7%）。UBUC 伴微乳頭分化（10例，31．3%）、鱗狀分化（8 例，25．0%）和腺樣（4 例，12．6%）分化較多；而UTUC 的組織學(xué)變異型主要為差分化癌（3 例，33．3%）、肉瘤樣型（2 例，22．2%）及神經(jīng)內(nèi)分泌分化（2 例，22．2%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．004）（見(jiàn)圖1）。而在年齡、有無(wú)吸煙史、臨床分期、單/多灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特征方面，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

圖1 UC伴各種分化（HE,×200）Figure 1 UC with various differentiation(HE,×200)

2.2 UBUC和UTUC的預(yù)后比較

115 例患者中，有42 例患者失訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為32．5 個(gè)月（1～54 個(gè)月），有17 例死亡（17．2%）。Kaplan-Meier 曲線(xiàn)顯示，總?cè)巳旱?年OS為76．2%，UTUC 患者的OS 略高于UBUC（81．8%比73．8%），但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（見(jiàn)圖2）。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)Figure 2 Kaplan-Meier survival curve

單因素Cox 分析中，神經(jīng)侵犯、血管侵犯、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是UC 患者OS 的顯著危險(xiǎn)因素（P＜0．05），而UC的腫瘤位置（UBUC比UTUC,HR=0．702）不是UC患者OS的顯著危險(xiǎn)因素（P=0．536）。納入變量后，行多因素Cox 分析發(fā)現(xiàn)，血管侵犯（HR=1．607,P=0．035）和神經(jīng)侵犯（HR=3．646,P=0．024）是UC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素（見(jiàn)表2）。

表2 115例UC患者根治術(shù)后總生存率的危險(xiǎn)因素分析Table 2 Analysis of risk factors for overall survival after radical operation in 115 UC patients

3 討論

3.1 UC的流行病學(xué)特征

UBUC 與UTUC 雖然在組織形態(tài)學(xué)上有相似之處[4]，但75%～85%的UBUC 患者表現(xiàn)為非浸潤(rùn)性，而非浸潤(rùn)性的UTUC 只有1/3。此外，在一些分子研究中發(fā)現(xiàn)UBUC 與UTUC 之間也有不同。UBUC好發(fā)于老年人，中位患病年齡約為70 歲。隨著年齡的增長(zhǎng)，UBUC 的發(fā)病率也隨之增加，發(fā)病率高峰在70～90 歲[5]。本研究UBUC 和UTUC 患者的中位年齡分別為69 歲、68 歲，較文獻(xiàn)報(bào)道的略微年輕。發(fā)達(dá)國(guó)家UBUC 的發(fā)病率更高。相比之下，由于血吸蟲(chóng)病的流行，在一些非洲和亞洲國(guó)家，膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率很高[6]。吸煙顯著增加了UBUC 和UTUC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且在某些人群中吸煙致UBUC 的風(fēng)險(xiǎn)提高了一倍[7]。本研究中，有吸煙史的比例不論在UBUC 還是在UTUC 中都較低（分別為21．2%、8．6%），且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 UC的病理學(xué)類(lèi)型

尿路上皮覆蓋泌尿道從腎內(nèi)集合系統(tǒng)、輸尿管、膀胱到尿道。尿路上皮的基底干細(xì)胞增殖并分化為管腔細(xì)胞，最后是傘細(xì)胞。在這個(gè)成熟過(guò)程中，UC 可以產(chǎn)生于每個(gè)細(xì)胞的表型。因此，UC 具有廣泛的表型和不同的組織形態(tài)學(xué)特征[8]。2016年世界衛(wèi)生組織泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤分類(lèi)不超過(guò)13 種不同的組織學(xué)變異[9]。一些組織學(xué)變異與不良預(yù)后相關(guān)[10]。然而，目前的臨床管理受這些不同形態(tài)學(xué)類(lèi)型的影響很小。雖然組織學(xué)變異主要應(yīng)用于UBUC 的組織學(xué)特征，但也被用來(lái)描述UTUC。大部分UBUC 為單純或經(jīng)典的UC，1/3則伴有組織學(xué)變異[9]，而伴有組織學(xué)變異常與高級(jí)別及局部晚期相關(guān)[11]。相比之下，在UTUC 中，只有1/4 存在組織學(xué)變異[12]。與UBUC 一致，UTUC 的組織學(xué)變異型與腫瘤的侵襲性相關(guān)，是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究中伴有各種分化的UBUC超過(guò)1/3（32 例，40．0%），而UTUC 則有約1/4（9 例，25．7%），基本與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Zamboni 等[14]研究了1 610 例UTUC 患者，發(fā)現(xiàn)其中只有9%為組織學(xué)變異型，而微乳頭分化、鱗狀分化及肉瘤樣癌的發(fā)生率較高，分別為5．0%、2．0%、1．0%；微乳頭變異型是唯一與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，而肉瘤樣變異型患者的預(yù)后最差。另有一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)UTUC 的研究顯示，417 例UTUC 患者中有90 例為組織學(xué)變異型（21．6%），其中伴鱗狀分化48 例(11．5%)、腺樣分化15例(3．65%)、肉瘤樣分化6例(1．4%)、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化4 例(1．0%)、漿細(xì)胞樣4 例(1．0%)[15]。而本研究的35 例UTUC 患者中，9 例（25．7%）伴組織學(xué)變異，其中差分化癌3例（8．6%）、肉瘤樣分化2例（5．7%）及神經(jīng)內(nèi)分泌分化2 例（5．7%）。Lopez-Beltran 等[16]總結(jié)了UBUC 的組織學(xué)變異型的相關(guān)特征，其中關(guān)于其發(fā)生率提到如下：鱗狀分化，定義為存在細(xì)胞間橋或角化，發(fā)生在大約20%～40%的UBUC；腺樣分化比鱗狀分化少見(jiàn)，可能存在于約6%～18%的UBUC 中；微乳頭變異型則為2%～5%。本研究結(jié)果顯示，80 例UBUC 中，32 例（約40．0%）伴組織學(xué)變異型，其中伴微乳頭分化（10例，12．5%）、鱗狀分化（8 例，10．0%）和腺樣分化（4例，5．0%）多見(jiàn)。本研究中，不論是UBUC 還是UTUC 患者，伴組織學(xué)變異型的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道較為一致，但主要類(lèi)型不甚相同，這可能與不同病理學(xué)專(zhuān)家觀(guān)察的差異及本研究納入的UTUC 樣本量較少有關(guān)。

3.3 UC的臨床分期及預(yù)后

UC 的臨床分期可指導(dǎo)治療方案選擇，并可提示患者預(yù)后，至關(guān)重要。目前的分期方法可以幫助識(shí)別局限性或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，但存在其局限性。UTUC 分期在很大程度上與UBUC 相似，差異很小。UTUC 的惡性程度較高，只有1/3的UTUC 患者在確診時(shí)處于非進(jìn)展期（＜pT2），而UBUC 患者在確診時(shí)處于非進(jìn)展期的比例則約為75%左右[17]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，更多比例的UBUC 患者在確診時(shí)已處于在進(jìn)展階段（≥pT2），且與男性患者相比，女性患者的存活率較低，相反在UTUC 中沒(méi)有觀(guān)察到這種差異[18]。本研究結(jié)果顯示，相對(duì)UTUC，UBUC 患者中處于進(jìn)展期（≥pT2）的比例有更高的趨勢(shì)，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[51 例（63．7%）比20 例（57．1%），P＞0．05]，這可能與種族人群及樣本選擇有關(guān)。有報(bào)道顯示，7 852 例UTUC 患者中有1 004例（12．79%）伴發(fā)原位癌；薈萃分析顯示，伴發(fā)原位癌與RUN術(shù)后的預(yù)后更差有關(guān)，是UTUC一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。而伴發(fā)原位癌與RCP 術(shù)后的預(yù)后無(wú)關(guān)，不是UBUC 獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。本研究結(jié)果顯示，UBUC 伴發(fā)原位癌的比例為23．7%，而UTCU的則為2．9%，伴發(fā)原位癌不能作為UC 獨(dú)立的預(yù)后因子。UTUC 伴發(fā)原位癌的比例明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的比例，可能與樣本量少有關(guān)。

與膀胱原位癌相比，上尿路原位癌的進(jìn)展率更低、生存率更高，但除此之外UTUC相較UBUC預(yù)后更差[20]。而又有研究數(shù)據(jù)顯示局部侵襲性UC 在上尿路和下尿路的臨床表現(xiàn)不同，UTUC 預(yù)后優(yōu)于UBUC，并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)UC 的臨床預(yù)后有顯著影響[21]。本研究預(yù)后結(jié)果顯示UBUC 及UTUC 的預(yù)后并無(wú)明顯差異，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤位置對(duì)UC 的預(yù)后也并無(wú)顯著影響，而血管侵犯和神經(jīng)侵犯是UC 患者OS 的顯著預(yù)測(cè)因子。因關(guān)于兩者預(yù)后的報(bào)道相對(duì)較少且結(jié)論并不一致，可能需要更大樣本、長(zhǎng)期的研究才可能對(duì)兩者的預(yù)后情況達(dá)成共識(shí)。

3.4 UC根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

據(jù)估計(jì)，接受根治性手術(shù)的UBUC 或UTUC 患者中有1/4 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故對(duì)于接受RCP 的患者，建議采用擴(kuò)大的盆腔淋巴結(jié)清掃方式，以有效提高預(yù)后和治療效果；對(duì)于UTUC 患者的淋巴結(jié)切除術(shù)的建議目前尚不明確，但需要根據(jù)2 種公認(rèn)的模板之一進(jìn)行完整的切除，以最大限度地改善患者的預(yù)后[22]。接受擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)的UBUC 患者，其腫瘤分期pTa、pTis、pT1、pT2、pT4、pT4時(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0、2%、4%、14%、35%和52%[23]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不良的生存預(yù)后相關(guān)，N0期和N1期患者的10 年癌癥特異性生存率分別為66．9% 和28．8%[23]。

值得注意的是，與UBUC 相比，UTUC 患者在診斷時(shí)似乎有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷。在加拿大1 029 例接受RUN 治療的患者隊(duì)列中，26．8%的患者接受了盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中27．9%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。本研究中UTUC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（33．3%）也有高于UBUC 患者（30．2%）的趨勢(shì)，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而值得注意的是，本研究中該比例均高于文獻(xiàn)報(bào)道的1/4。Crozier等報(bào)道了353例接受RCP 和淋巴結(jié)清掃的患者，結(jié)果顯示，清掃淋巴結(jié)＞15 個(gè)可明顯改善患者的腫瘤特異性死亡，強(qiáng)調(diào)清掃淋巴結(jié)數(shù)量越多，患者的生存率也越高[25]。本研究UBUC 患者的中位淋巴結(jié)清掃數(shù)量為13 個(gè)（1～34 個(gè)），清掃數(shù)量＞15 個(gè)淋巴結(jié)的患者有31 例（42．5%）。本研究中91．3%的UBUC 患者都進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃術(shù)；而UTUC 患者中只有15 例（42．9%）進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃，包括2 例Ta期至T1期患者及13 例T2期及以上的患者，其中5 例（33．3%）患者經(jīng)病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為T(mén)2期以上的患者。臨床實(shí)踐中經(jīng)常忽略UTUC 淋巴結(jié)清掃術(shù)的重要性，并對(duì)其應(yīng)用仍存在一定的爭(zhēng)議。目前歐洲泌尿外科指南推薦，對(duì)T2期及以上的UTUC 患者進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，但實(shí)際上在臨床實(shí)踐中，外科醫(yī)師對(duì)患者及其腫瘤特征的評(píng)估是選擇是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)的關(guān)鍵。Roscigno 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)量＞7個(gè)時(shí)，可明顯改善T2期以上UTUC患者的生存率。本研究結(jié)果顯示，UTCU 患者的中位淋巴結(jié)清掃數(shù)量則為4 個(gè)（1～16 個(gè)），數(shù)量相對(duì)較少。

綜上所述，本研究顯示UBUC 與UTUC 的臨床病理特征相似，主要區(qū)別在于：①相較于UBUC，UTUC 患者中女性的構(gòu)成比明顯高于男性；②UBUC 患者更易發(fā)生神經(jīng)侵犯及血管侵犯、伴發(fā)原位癌；③UBUC 的組織學(xué)變異型主要為微乳頭分化、鱗狀分化和腺樣分化，而UTUC 的組織學(xué)變異型則為差分化癌、肉瘤樣分化及神經(jīng)內(nèi)分泌分化。血管侵犯和神經(jīng)侵犯是UC 患者OS 的顯著預(yù)測(cè)因子。由于本研究為回顧性分析，納入樣本量較小，今后還需進(jìn)一步行大樣本的研究驗(yàn)證。

利益沖突說(shuō)明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批復(fù)。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

周曉蝶：資料收集、數(shù)據(jù)整理、病理診斷、論文撰寫(xiě)；陳巍魏、王建軍、余波、王璇：資料收集、數(shù)據(jù)分析及技術(shù)支持；鮑煒、饒秋和石群立：病理診斷、研究指導(dǎo)。