崔 盈 仇午嫻 徐 華 王雪敏 劉月影

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,江蘇省無(wú)錫市 214062)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit and hyperactive disorder,ADHD)是以注意力不集中和多動(dòng)/沖動(dòng)為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,該病的全球發(fā)病率約為5%,其嚴(yán)重影響兒童的學(xué)業(yè)發(fā)展和社會(huì)活動(dòng),對(duì)患兒及其家庭、社會(huì)帶來(lái)較大的負(fù)面影響[1-2]。鹽酸哌甲酯是臨床治療6歲以上ADHD患兒的首選藥物,其能有效改善患兒的癥狀[1-2]。研究表明,維生素D水平與神經(jīng)認(rèn)知功能密切相關(guān),而ADHD患兒血清維生素D水平低于健康兒童[3-4]。已有學(xué)者采用維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療合并維生素D缺乏的ADHD患兒,并取得一定效果[5-7]。但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究仍較少,且上述研究在鹽酸哌甲酯的治療劑型、劑量、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等方面均存在差異。因此,本研究探討維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療在合并維生素D缺乏的ADHD患兒中的應(yīng)用效果,以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年9月至2021年9月在我院兒科門診就診的63例合并維生素D缺乏的ADHD患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡6～12歲;(2)符合ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],韋氏兒童智力量表提示智商≥70,且為首次確診及治療;(3)血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平≤20 ng/mL[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在先天畸形、腦癱、情緒障礙等疾病;(2)合并支氣管哮喘、慢性心力衰竭、肺結(jié)核等疾病;(3)存在抽動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、睡眠障礙、癲癇、孤獨(dú)癥譜系障礙等疾病;(4)正在使用影響維生素D代謝的藥物(苯巴比妥、噻嗪類利尿劑等);(5)既往接受過(guò)鹽酸哌甲酯或托莫西汀治療;(6)中斷治療或失訪。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為對(duì)照組(n=32)和觀察組(n=31)。對(duì)照組中男童23例、女童9例,年齡6.3～12(9.5±1.5)歲;觀察組中男童24例、女童7例,年齡6.1～11.7(9.4±1.4)歲。兩組患兒的年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患兒家長(zhǎng)均對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):LS2021085)。

1.2 治療方法 兩組患兒均口服鹽酸哌甲酯緩釋片(Janssen-Cilag Manufacturing,LLC,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)為H20170262,規(guī)格為18 mg/片)治療,1次/d,起始劑量為18 mg/次,根據(jù)患兒癥狀改善程度逐漸調(diào)整劑量,最大劑量不超過(guò)54 mg/次。觀察組患兒同時(shí)口服維生素D膠囊型滴劑[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450,規(guī)格為400 IU/粒]治療,1次/d,3 000 IU/d。兩組的療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀嚴(yán)重程度:分別于治療前及治療12周后采用斯旺森-諾蘭-佩勒姆Ⅳ評(píng)定量表(Swanson-Nolan-Pelham Ⅳ Rating Scale,SNAP-Ⅳ)-父母版[9]評(píng)估兩組患兒的癥狀嚴(yán)重程度。該量表由平時(shí)陪伴患兒較多、對(duì)患兒更為了解的父母一方填寫(xiě)。該量表包含注意力不集中(9個(gè)條目)、多動(dòng)/沖動(dòng)(9個(gè)條目)、對(duì)立違抗3個(gè)維度(8個(gè)條目),共26個(gè)條目,每個(gè)條目按Likert 4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分,“從不”至“非?！币来斡?jì)0～3分,量表總分為78分,評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重。該量表的內(nèi)部一致性信度Cronbach α系數(shù)為0.95,重測(cè)信度組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.68。

1.3.2 社會(huì)功能:分別于治療前及治療12周后采用困難兒童問(wèn)卷(Questionnaire-Children with Difficulties,QCD)[10]評(píng)價(jià)兩組患兒的社會(huì)功能。該量表由平時(shí)陪伴患兒較多、對(duì)患兒更為了解的父母一方填寫(xiě)。該量表包括20個(gè)項(xiàng)目(其中有2個(gè)項(xiàng)目按年齡進(jìn)行答題,實(shí)際計(jì)分項(xiàng)目共19個(gè)),每個(gè)問(wèn)題按Likert 4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分,“完全不同意”至“完全同意”依次計(jì)0～3分,總分57分,評(píng)分越高提示患兒遇到的學(xué)習(xí)和生活困難越少。該量表的內(nèi)部一致性信度Cronbach α系數(shù)為0.88。

1.3.3 行為問(wèn)題:分別于治療前及治療12周后采用Conners父母評(píng)定量表(Conners Parents Rating Scale,CPRS)[11]評(píng)估兩組患兒的行為問(wèn)題。該量表由平時(shí)陪伴患兒較多、對(duì)患兒更為了解的父母一方填寫(xiě)。該量表包括品行問(wèn)題、學(xué)習(xí)問(wèn)題、心身問(wèn)題、沖動(dòng)-多動(dòng)、多動(dòng)指數(shù)、焦慮6個(gè)維度,每個(gè)維度含8個(gè)條目,共48個(gè)條目。每條目按Likert 4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分,“沒(méi)有”至“總是”依次計(jì)0～3分,各維度得分為8個(gè)條目的得分總和除以8,評(píng)分越高提示行為問(wèn)題越嚴(yán)重。該量表的內(nèi)部一致性信度Cronbach α系數(shù)為0.92。

1.3.4 血清25-(OH)D水平:分別于治療前及治療12周后,采集兩組患兒靜脈血2 mL。將血標(biāo)本置于無(wú)菌離心管,常溫下3 500 r/min 離心5 min,取血清采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25-(OH)D水平。

1.3.5 不良反應(yīng):記錄兩組患兒治療期間食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版評(píng)分的比較 治療前,兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版各維度評(píng)分及總評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的SNAP-Ⅳ-父母版各維度評(píng)分及總評(píng)分較治療前下降,且觀察組患兒的上述評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患兒SNAP-Ⅳ-父母版評(píng)分的比較(x±s,分)

2.2 治療前后兩組患兒QCD評(píng)分的比較 治療前,兩組患兒的QCD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的QCD評(píng)分較治療前提高,且觀察組的QCD評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患兒QCD評(píng)分的比較(x±s,分)

2.3 治療前后兩組患兒CPRS評(píng)分的比較 治療前,兩組患兒CPRS各維度評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患兒的品行問(wèn)題維度、學(xué)習(xí)問(wèn)題維度、沖動(dòng)-多動(dòng)維度和多動(dòng)指數(shù)維度評(píng)分較治療前降低,且觀察組患兒的上述維度評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),但兩組患兒的心身問(wèn)題維度、焦慮維度評(píng)分與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患兒CPRS評(píng)分的比較(x±s,分)

2.4 治療前后兩組患兒血清25-(OH)D水平比較 治療前,兩組患兒的血清25-(OH)D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患兒的血清25-(OH)D水平高于治療前及對(duì)照組(P<0.05),但對(duì)照組患兒治療前后血清25-(OH)D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患兒血清25-(OH)D水平的比較(x±s,ng/mL)

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 兩組患兒治療過(guò)程中均耐受良好,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患兒的食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

ADHD是兒童時(shí)期常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,可導(dǎo)致患兒學(xué)習(xí)成績(jī)不良和出現(xiàn)破壞行為,嚴(yán)重影響患兒及其家庭成員的生活質(zhì)量。ADHD相關(guān)指南推薦將鹽酸哌甲酯作為6歲以上ADHD患兒的一線治療藥物,其能顯著改善患兒的不良行為,提高患兒的學(xué)習(xí)能力及社會(huì)功能[1-2]。本研究結(jié)果顯示,治療后對(duì)照組患兒的SNAP-Ⅳ評(píng)定量表-父母版各維度評(píng)分及總評(píng)分較治療前下降(P<0.05),提示接受鹽酸哌甲酯治療后ADHD患兒的癥狀得到明顯改善,與Tzang等[12]報(bào)告的結(jié)果相似。這是由于鹽酸哌甲酯可通過(guò)抑制多巴胺和去甲腎上腺素受體來(lái)提高突觸中多巴胺的濃度,從而提高患兒的注意力、專注力和思維能力[13]。

既往研究結(jié)果顯示,維生素D主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝,通過(guò)促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收,維持血液鈣磷的平衡及骨骼的正常鈣化[14]。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D也是神經(jīng)類固醇激素,可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表面表達(dá)的維生素D受體來(lái)維持神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)[15]。研究表明,維生素D受體廣泛分布于腦組織[16],尤其是海馬、下丘腦、黑質(zhì)、前額葉皮質(zhì)及扣帶回等組織,而這些組織都對(duì)兒童認(rèn)知能力的發(fā)展至關(guān)重要[17]。作為脂溶性維生素,維生素D能透過(guò)血腦屏障,與其受體結(jié)合,進(jìn)而調(diào)控腦發(fā)育[18]。因此,維生素D缺乏與神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病密切相關(guān)。兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究結(jié)果提示,維生素D水平降低與癡呆和阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[19-20]。侯成等[21]發(fā)現(xiàn),抽動(dòng)障礙患兒存在維生素D缺乏,且維生素D水平與抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái),ADHD與維生素D之間的相關(guān)性越來(lái)越受到重視,已有研究結(jié)果顯示ADHD患兒的維生素D缺乏發(fā)生率增高,且維生素D水平與ADHD癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)[22-23]?；诖?本研究探討補(bǔ)充維生素D對(duì)合并維生素D缺乏的ADHD患兒病情的改善效果。

本研究結(jié)果顯示,給予維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療后,觀察組患兒的血清25-(OH)D水平高于治療前及對(duì)照組,SNAP-Ⅳ-父母版各維度評(píng)分及總評(píng)分低于治療前及對(duì)照組(P<0.05),這與Elshorbagy等[6]的研究結(jié)果相似。此外,治療后觀察組患兒的QCD評(píng)分高于治療前及對(duì)照組(P<0.05)。以上結(jié)果提示維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療能更好地改善合并維生素D缺乏的ADHD患兒的核心癥狀和社會(huì)功能,這可能與維生素D對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的影響有關(guān)。多巴胺缺乏是ADHD的病理生理基礎(chǔ),而維生素D缺乏導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等多巴胺能神經(jīng)元成熟因子水平下降,以及與多巴胺合成相關(guān)的部分基因發(fā)生改變[24]。同時(shí),維生素D缺乏還可減少乙酰膽堿的產(chǎn)生,使得多巴胺能神經(jīng)通路中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡,進(jìn)而影響專注力的構(gòu)建[6,25-26]。研究表明,給予補(bǔ)充維生素D后新生大鼠腦干組織中多巴胺水平明顯升高[27]。維生素D不僅能誘導(dǎo)酪氨酸羥化酶的表達(dá)而促進(jìn)多巴胺的合成[28],還能刺激膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá),從而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化,維持多巴胺能神經(jīng)元的完整性[18,29]。而膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子又與執(zhí)行功能密切相關(guān)[30]。此外,氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與ADHD的病理生理,而維生素D能夠調(diào)節(jié)某些抗氧化酶的活性,減少一氧化氮的合成,促進(jìn)大腦中谷胱甘肽的形成,從而發(fā)揮抗氧化作用[31]。由此推測(cè),觀察組的效果更佳可能還與維生素D的抗氧化特性有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,觀察組患兒治療后的品行問(wèn)題維度、學(xué)習(xí)問(wèn)題維度、沖動(dòng)-多動(dòng)維度和多動(dòng)指數(shù)維度評(píng)分較治療前降低,且低于對(duì)照組(P<0.05),提示維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯可以更好地減少合并維生素D缺乏的ADHD患兒的行為問(wèn)題。有研究表明,維生素D對(duì)兒童心理健康有潛在的積極影響[32]。但在本研究中,兩組患兒治療后的心身問(wèn)題維度和焦慮問(wèn)題維度評(píng)分與治療前相比均無(wú)明顯變化(P>0.05),原因可能與CPRS并非評(píng)估情緒、心理的專用工具有關(guān)。維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療是否可以改善患兒的焦慮情緒有待進(jìn)一步驗(yàn)證,今后可考慮進(jìn)一步采用如兒童社交焦慮量表、兒童行為量表等工具更全面地評(píng)估患兒情緒問(wèn)題。

此外,本研究的兩組患兒在治療過(guò)程中均耐受良好,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患兒的食欲減退、嘔吐及腹瀉、睡眠障礙、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這提示補(bǔ)充維生素D并未增加治療的不良反應(yīng),安全性較好。

綜上所述,維生素D聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療能有效改善合并維生素D缺乏的ADHD患兒的核心癥狀、社會(huì)功能,減少其行為問(wèn)題,治療效果優(yōu)于單純鹽酸哌甲酯治療,這或可為合并維生素D缺乏的ADHD患兒的治療方案制訂提供新思路。但是,該治療方案對(duì)患兒血清相關(guān)細(xì)胞因子的影響、具體的作用機(jī)制,以及治療效果的持久性和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)均尚未明確,是否可以使用維生素D作為合并維生素D缺乏的ADHD兒童的單一療法,這些問(wèn)題都有待深入研究。此外,關(guān)于維生素D的最佳治療劑量尚未確定,今后可考慮根據(jù)維生素D的使用劑量及治療時(shí)間基線進(jìn)行分組,以確定最佳給藥劑量及療程。