黎飛彤 徐 婧 王 帥 董陳誠 陸全強 張秋環(huán) 龐黎明

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西百色市 533000; 2 廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科,廣西南寧市 530000; 3 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院普通外科,廣西南寧市 530000)

【提要】 在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù),能夠示蹤原發(fā)腫瘤病灶及其轉(zhuǎn)移灶,辨別腸系膜淋巴管和淋巴結(jié),評估腸管吻合口血流灌注情況,從而提高手術(shù)質(zhì)量和改善患者預(yù)后。筆者就近年來國內(nèi)外關(guān)于吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用情況進行綜述。

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,相關(guān)調(diào)查報告顯示,2020年全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第3,死亡率位居第2[1]。結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與診治時機密切相關(guān),臨床上大部分患者在確診時已處于疾病中晚期,但即使已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,手術(shù)仍是其主要的治療手段[2]。吲哚菁綠具有安全性高、價格低廉等優(yōu)勢,研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)具有可縮短結(jié)直腸癌手術(shù)操作時間、提高淋巴結(jié)清掃數(shù)量、減少吻合口漏發(fā)生、降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險、利于患者術(shù)后康復(fù)等優(yōu)勢[3-4]。隨著微創(chuàng)技術(shù)與健康醫(yī)療服務(wù)理念的不斷發(fā)展,腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)已在臨床上廣泛開展,而吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用是結(jié)直腸外科領(lǐng)域的研究熱點。本文就吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用效果進行綜述。

1 吲哚菁綠熒光成像技術(shù)的原理及特性

吲哚菁綠是一種具有兩親性的水溶性三碳箐染料,主要通過膽汁途徑代謝,不通過腸肝循環(huán),過敏反應(yīng)和毒副作用較小。吲哚菁綠有黑白、綠色及彩色3種熒光模式,具有獨特的量子譜,在750～810 nm波長的外來激發(fā)光照射下,發(fā)射出840 nm左右的近紅外光,該發(fā)射光可被腹腔鏡熒光系統(tǒng)實時捕捉,并在屏幕上呈現(xiàn)出熒光圖像[5]。靜脈注射吲哚菁綠時,其可快速與血液中的血漿蛋白(如白蛋白、球蛋白等)結(jié)合,結(jié)合率達到95%～98%;在腫瘤周圍黏膜下或漿膜下層注射的吲哚菁綠,其可被淋巴管網(wǎng)吸收,并與淋巴管網(wǎng)中的白蛋白結(jié)合,隨著淋巴系統(tǒng)引流匯集至淋巴結(jié)[6]。上述研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)具有實時評估腸管血流灌注情況及示蹤腫瘤、淋巴管、淋巴結(jié)等功能。

2 吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用價值

2.1 腫瘤示蹤 微創(chuàng)與精準是外科醫(yī)師所遵循的手術(shù)理念與追求的目標,如何在術(shù)中準確判定腫瘤部位是腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的難點之一。腫瘤的精準定位是保證腫瘤根治性切除的重要前提,特別是對于早期且體積較小的腫瘤,盡管術(shù)前可通過CT、MRI或內(nèi)鏡檢查定位腫瘤位置,但在腹腔鏡手術(shù)過程中仍需利用器械觸診腸管,通過實際觸感反饋,再次確認腫瘤區(qū)域[6]。傳統(tǒng)的術(shù)中腫瘤定位方法是使用金屬夾標記或印度墨水、亞甲藍等染色定位,但金屬夾容易移位或脫落,同時需靠術(shù)者觸感確定鈦夾位置,而腹腔鏡缺乏實際觸感的反饋,因此該方法較難普及[7];而傳統(tǒng)的印度墨水、亞甲藍等染色法若操作不當極易污染手術(shù)視野,影響腫瘤精準定位,甚至影響手術(shù)效果。

吲哚菁綠具有可見光和近紅外熒光實時疊加的功能,不易造成術(shù)野污染,且具有腫瘤高通透性和滯留效應(yīng),吲哚菁綠經(jīng)腸黏膜下注射,待黏膜下毛細淋巴管網(wǎng)吸收后,能夠在腹腔鏡熒光模式下精準定位腫瘤,可作為腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)一種簡單、安全的腫瘤定位方法[8-9]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中顯影效果較好的原因可能是吲哚菁綠優(yōu)先在腫瘤中積聚,并能很快地從正常組織中清除,因此可以更準確地呈現(xiàn)出腫瘤邊界和圖像對比度[10]。

2.2 淋巴管、淋巴結(jié)示蹤 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移途徑,也是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡率較高的原因之一[11]。結(jié)直腸癌患者的生存期與pTNM分期密切相關(guān),早期結(jié)直腸癌患者的5年生存率高達90%,而存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者5年生存率僅為30%～60%[12]。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是結(jié)直腸癌根治性手術(shù)的重要步驟,根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會和國際癌癥控制聯(lián)盟指南要求,結(jié)直腸癌根治術(shù)至少需要清掃12枚淋巴結(jié)才能夠獲取準確的pTNM分期,淋巴結(jié)清掃數(shù)量是腫瘤切除手術(shù)質(zhì)量的重要評價指標,亦是判斷患者預(yù)后的重要指標之一[13]。然而,在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中,有8%～12%的患者存在淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[14],存在淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移提示腫瘤具有較強的增殖活性,是患者預(yù)后不良的影響因素之一[15]。跳躍性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)在術(shù)中不易被發(fā)現(xiàn),可導(dǎo)致患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),甚至死亡風(fēng)險升高[16]。因此,淋巴結(jié)的識別與定位對于提高淋巴結(jié)清掃率至關(guān)重要。

吲哚菁綠目前已被廣泛應(yīng)用于術(shù)中淋巴結(jié)顯影,在乳腺癌、胃癌、甲狀腺癌等腫瘤根治性手術(shù)的淋巴結(jié)清掃中均有應(yīng)用,并取得了一定的臨床效果[17-19]。吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可對淋巴引流區(qū)域及淋巴結(jié)進行實時顯影,有助于指導(dǎo)術(shù)中淋巴結(jié)清掃,提高總淋巴結(jié)及陽性淋巴結(jié)檢出率。Nishigori等[20]對21例結(jié)直腸癌患者進行術(shù)前腸鏡下腫瘤周圍黏膜下注射吲哚菁綠,結(jié)果顯示有18名(85.7%)結(jié)直腸癌患者腫瘤周圍的淋巴管和淋巴結(jié)顯影清晰,另外3例患者淋巴結(jié)未顯影考慮與吲哚菁綠未充分注入黏膜下層有關(guān)。Chand等[21]在10例結(jié)直腸癌患者術(shù)中進行腫瘤周圍漿膜下注射吲哚菁綠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者均能夠?qū)崟r顯影淋巴引流的途徑,其中2例患者在標準淋巴結(jié)清掃范圍外存在有熒光顯示的淋巴結(jié),且術(shù)后病理檢查均證實為腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),提示吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在淋巴結(jié)示蹤方面具有較大優(yōu)勢。但也有部分學(xué)者認為吲哚菁綠熒光成像技術(shù)雖然能增加淋巴結(jié)檢出率,但在陽性淋巴結(jié)檢出率方面卻無明顯優(yōu)勢,其原因可能是腫瘤細胞破壞了淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)及其輸入淋巴管道,導(dǎo)致部分陽性淋巴結(jié)熒光信號低甚至不顯影[22-24]。因此,今后仍需進行多中心、大樣本量的臨床研究以進一步探討吲哚菁綠熒光成像技術(shù)對提高結(jié)直腸癌患者陽性淋巴結(jié)檢出率的價值。此外,腹部手術(shù)患者術(shù)中損傷淋巴管可引起乳糜液滲漏,導(dǎo)致機體蛋白質(zhì)和淋巴細胞持續(xù)丟失、代謝耗竭,以及全身感染易感性增加,而吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可以清晰定位與顯示結(jié)直腸癌患者的淋巴管,可用于預(yù)防術(shù)中淋巴管損傷,防治術(shù)后乳糜漏[25-26]。綜上所述,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)有助于提高結(jié)直腸癌患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃效率,預(yù)防術(shù)中淋巴管損傷,防治術(shù)后乳糜漏。

2.3 吻合口血運的評估 吻合口漏是腸道外科手術(shù)常見的并發(fā)癥之一。研究表明,結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率為3%～15%,其中左半結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏發(fā)生率較高,嚴重降低患者術(shù)后的生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致不良預(yù)后[27]。因此,吻合口愈合良好是評估結(jié)直腸癌患者手術(shù)療效及預(yù)后的關(guān)鍵因素。良好的血供是吻合口愈合良好的重要前提,因此,術(shù)中需準確判斷腸管吻合口血運是否良好。既往醫(yī)師多通過觀察吻合口腸管色澤、腸系膜動脈搏動及邊緣出血情況等指標判斷吻合口血運,但這些判斷指標均存在較強的主觀性[28]。在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù),可以利用吲哚菁綠在血管內(nèi)與脂蛋白(a)等血漿蛋白快速結(jié)合的特點,觀察吻合口腸管的熒光顯影狀態(tài),再根據(jù)Sherwinter評分系統(tǒng)評估吻合口血運情況,以獲取較為客觀的評價指標[29],必要時可改變吻合策略,進而降低術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率[30]。目前已有多項研究對腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在評估吻合口血運的安全性、可靠性及臨床價值等方面進行探索,結(jié)果表明吲哚菁綠熒光成像技術(shù)有助于降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率[31-34]。由于吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可以較為客觀、準確地評估吻合口的血運情況,降低術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率,改善結(jié)直腸癌患者的短期結(jié)局,《吲哚菁綠近紅外光成像在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用中國專家共識(2021版)》[35]亦推薦在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)。但有部分學(xué)者認為在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)僅利于客觀評估吻合口血運情況,并未降低術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率或總并發(fā)癥發(fā)生率[23,36]。因此,在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)是否可降低術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率及其具體機制仍需要進一步研究探索。

2.4 輸尿管的顯影 雖然在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中輸尿管醫(yī)源性損傷并不常見,但是部分患者可能存在輸尿管腫瘤侵犯、輸尿管先天性解剖變異、盆腔粘連等情況,會增加術(shù)中輸尿管醫(yī)源性損傷的概率,導(dǎo)致術(shù)后感染、瘺管形成等并發(fā)癥,嚴重者可造成患者腎功能損害,甚至危及患者生命[37]。因此,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中精準識別輸尿管的解剖部位,對于預(yù)防術(shù)中輸尿管損傷的發(fā)生具有積極作用。既往臨床上多采用輸尿管插管進行定位,但此方法無法完全顯示輸尿管的解剖結(jié)構(gòu),效果有限。吲哚菁綠具有與輸尿管上皮細胞中的蛋白質(zhì)結(jié)合的特性,不需要對輸尿管進行完全插管,僅需將輸尿管導(dǎo)管的尖端插入輸尿管口,將吲哚菁綠逆行注射到輸尿管中即可實現(xiàn)輸尿管可視化顯影[38]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可精準定位輸尿管和識別輸尿管周圍組織結(jié)構(gòu),即使術(shù)中存在輸尿管損傷的高風(fēng)險因素或在輸尿管已損傷的情況下,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)亦可起到一級預(yù)防或二級預(yù)防的積極作用,在一定程度上降低輸尿管醫(yī)源性損傷發(fā)生率,具有安全性高、精準性強等優(yōu)點[39-40]。雖然吲哚菁綠輸尿管注射安全有效,但其給藥需要進行輸尿管導(dǎo)管插管,而且要求手術(shù)人員具備一定的泌尿外科專業(yè)知識,可能會延長手術(shù)時間,因此目前尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床[41]。

2.5 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的顯影定位 結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移的主要靶器官是肝臟,有10%～25%結(jié)直腸癌的患者首診時即合并有腫瘤肝轉(zhuǎn)移,且有25%的結(jié)直腸癌患者在術(shù)后出現(xiàn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移,即使結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者可進行根治性切除,但術(shù)后肝轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率仍較高[42]。經(jīng)過化療的結(jié)直腸癌患者肝臟可能存在干擾影像檢查的情況,無法清晰顯示微小肝轉(zhuǎn)移病灶,這也是結(jié)直腸癌患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率高的原因之一[43]。即使是術(shù)前影像學(xué)檢查已發(fā)現(xiàn)的肝實質(zhì)內(nèi)小轉(zhuǎn)移瘤,在術(shù)中仍較難定位,聯(lián)合B超進行定位將耗費大量手術(shù)時間,還會增加麻醉及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險。研究表明,僅使用術(shù)中超聲檢測結(jié)直腸癌患者是否存在肝轉(zhuǎn)移病灶,容易遺漏直徑<3 mm的病灶,且肝臟表面下方存在約1 cm的淺表盲區(qū),因此對于肝實質(zhì)淺表病灶,其效果并不理想[44-45]。由于肝轉(zhuǎn)移瘤不具備正常肝細胞的功能,其攝取和代謝吲哚菁綠的功能低下,且轉(zhuǎn)移瘤壓迫正常的肝組織,導(dǎo)致吲哚菁綠在轉(zhuǎn)移瘤中的代謝過程相對延長,因此術(shù)中使用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)時,肝轉(zhuǎn)移瘤通常表現(xiàn)為環(huán)狀熒光,這有利于術(shù)者發(fā)現(xiàn)微小的隱匿轉(zhuǎn)移病灶,從而更精準地指導(dǎo)手術(shù)切除[46]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡手術(shù)中檢測肝轉(zhuǎn)移病灶較B超檢查更具優(yōu)勢[47]。有學(xué)者比較術(shù)中B超檢查與吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者腹腔鏡手術(shù)中檢測肝轉(zhuǎn)移病灶的效果,發(fā)現(xiàn)采用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可以檢測出更多的肝臟微小轉(zhuǎn)移病灶[48]。還有研究表明,在結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者腹腔鏡手術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠熒光成像技術(shù)可明顯降低患者術(shù)后1年肝轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率,延長患者生存期[49]。但術(shù)中吲哚菁綠熒光成像技術(shù)存在難以區(qū)分腫瘤及其相鄰肝段的情況,且吲哚菁綠熒光穿透深度只為8 mm左右,對于在肝實質(zhì)深部的轉(zhuǎn)移灶仍需聯(lián)合術(shù)中B超檢查尋找,二者聯(lián)合檢測可明顯提高肝臟微小病灶的檢出率[50]。

2.6 其他作用 光動力療法是一種通過誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生和增強機體免疫反應(yīng),對腫瘤細胞進行特異性殺傷的治療方法,而傳統(tǒng)的光動力療法由于穿透能力低而無法根除殘余的腫瘤細胞[51]。研究表明,吲哚菁綠可增加光動力療法在生物組織中的穿透深度,增強其抗腫瘤的能力[52-53],這為今后結(jié)直腸癌的治療提供了新的思路。

3 吲哚菁綠熒光成像技術(shù)的局限性

吲哚菁綠具有組織靶向性高、相對分子量大、對光波敏感等優(yōu)勢,但是吲哚菁綠熒光成像技術(shù)也存在一定的局限性:(1)吲哚菁綠的熒光效率占熒光素比例的4%,雖然其穿透性較好,但由于結(jié)腸癌的淋巴回流系統(tǒng)復(fù)雜,且前哨淋巴結(jié)位于脂肪性結(jié)腸系膜,并受體質(zhì)指數(shù)、中結(jié)腸系膜肥大、吲哚菁綠給藥途徑及最佳時機等諸多因素影響,限制了吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在結(jié)腸癌前哨淋巴結(jié)監(jiān)測中的應(yīng)用價值[54-55];(2)雖然吲哚菁綠半衰期較短、毒性輕微,其過敏發(fā)生率僅為1/42 000,但吲哚菁綠內(nèi)含有碘,故對于碘過敏者禁用[56]。

4 小 結(jié)

吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用效果越來越受到人們的關(guān)注,其能夠示蹤腫瘤、識別胃腸道淋巴系統(tǒng)、實現(xiàn)組織血管可視化、辨別輸尿管解剖結(jié)構(gòu),具有提升手術(shù)精準度、降低術(shù)中出血量和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,以及縮短住院總時間等優(yōu)勢。但目前國內(nèi)關(guān)于吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)中的研究報告仍較少,尤其是吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在淋巴管顯影、光動力療法,以及吲哚菁綠最佳使用時機、最佳使用劑量等方面的研究甚少。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步及臨床經(jīng)驗的不斷積累,吲哚菁綠熒光成像技術(shù)在我國結(jié)直腸癌手術(shù)中將會被挖掘出更大的潛力,為臨床治療決策提供更可靠的依據(jù)。