李曉紅 龍 旭 楊 卓

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院1 中醫(yī)科,2 婦科,3 藥學(xué)部,四川省成都市 610014)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見(jiàn)的婦科疾病,發(fā)病群體多為育齡期女性,患者的臨床表現(xiàn)多為經(jīng)期異常、排卵功能障礙、雄性激素分泌過(guò)多及胰島素抵抗等[1]。腎虛痰瘀型是PCOS的主要證型之一,除PCOS常見(jiàn)癥狀外,該證型患者的臨床表現(xiàn)還包括肥胖、機(jī)體糖脂代謝異常等,如果不及時(shí)治療還會(huì)引發(fā)糖尿病、心血管疾病等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響女性的生命健康和生活質(zhì)量[2]。PCOS的發(fā)病與遺傳、環(huán)境及代謝綜合征等多種因素有關(guān)[3],但具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確。改善患者的臨床癥狀是治療PCOS的關(guān)鍵[4]。此外,PCOS可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性,進(jìn)而影響患者受孕,因此,提高子宮內(nèi)膜容受性成為PCOS治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[5]。二甲雙胍是臨床中常用于治療PCOS的藥物,其可以緩解機(jī)體中胰島素抵抗,還可以降低患者的血糖[6],但長(zhǎng)期服用會(huì)有副作用,例如激素失調(diào)、子宮動(dòng)脈供血不足等,從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性和受孕率降低[7]。中醫(yī)認(rèn)為PCOS的病機(jī)為腎虛痰瘀,常采用補(bǔ)腎化痰方進(jìn)行治療,該方可以健脾補(bǔ)腎、祛濕化痰、補(bǔ)腎活血,可以顯著改善PCOS患者的臨床癥狀[8]。本研究主要探討補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍治療腎虛痰瘀型PCOS患者的臨床效果及對(duì)內(nèi)分泌、子宮內(nèi)膜容受性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月至2021年6月我院收治的60例腎虛痰瘀型PCOS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)3個(gè)月內(nèi)無(wú)生育要求;(3)患者及其家屬均簽署知情同意書(shū);(4)入組前未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)先天性卵巢異常者;(2)合并肝、腎等臟器功能障礙者;(3)患有精神疾病不能配合治療者;(4)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單藥組和聯(lián)合組,每組30例。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者一般資料的比較(x±s)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)診斷參照2003年鹿特丹會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[9]。(1)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;(2)有高雄激素血癥的生化證據(jù)和/或臨床表現(xiàn);(3)超聲顯示為多囊卵巢(一側(cè)卵巢存在至少12個(gè)直徑為2～9 mm的卵泡和/或卵巢體積>10 mL)。符合上述3條其中的2條,同時(shí)排除其他疾病則可確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]和/或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]中腎虛痰瘀型的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。主癥為月經(jīng)后期,或者量少、閉經(jīng)及婚久不孕;腎虛次癥為腰膝酸軟、頭暈耳鳴、肢冷畏寒,痰濕次癥為形體比較豐滿或者肥胖,喉中痰多,血瘀次癥為經(jīng)血色暗或者夾有血塊,經(jīng)行不暢、腹痛;舌脈為舌淡黯,有瘀點(diǎn),舌下靜脈曲張,苔薄或白膩,脈沉滑。當(dāng)其主癥和次癥各兼?zhèn)?項(xiàng),結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 治療方法 (1)給予單藥組患者二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370,規(guī)格為500 mg/片)口服,從月經(jīng)周期第 5 天開(kāi)始服用,1片/次,2次/d。(2)除二甲雙胍外,同時(shí)給予聯(lián)合組患者服用補(bǔ)腎化痰方新加啟宮湯劑(自擬)。新加啟宮湯劑的組成包括菟絲子20 g,法半夏、茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、香附、神曲、覆盆子、車前子各15 g,陳皮和肉蓯蓉各10 g,甘草6 g。將上述中藥材在水中浸泡30 min后,由本院中藥房統(tǒng)一根據(jù)水煎劑制備方法進(jìn)行制備。飯后半小時(shí)服用,1劑/d,3次/d,150 mL/次。(3)兩組患者均連續(xù)規(guī)律服藥3個(gè)月經(jīng)周期,不可以私自停藥;無(wú)規(guī)律月經(jīng)周期者,以月為單位,連續(xù)規(guī)律服藥3個(gè)月;如患者月經(jīng)推遲,則等待月經(jīng)自然來(lái)潮后進(jìn)入治療周期,無(wú)其他合并用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:治療3個(gè)月后,評(píng)估兩組患者的臨床療效。顯效指患者經(jīng)期異常、多毛等表現(xiàn)消失,且月經(jīng)周期及性激素指標(biāo)等基本恢復(fù)正常;有效指患者經(jīng)期異常、多毛等表現(xiàn)改善,且月經(jīng)周期及性激素指標(biāo)等改善;無(wú)效指患者經(jīng)期異常、多毛等表現(xiàn)無(wú)明顯改善甚至加重[12]。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分及體質(zhì)指數(shù):在治療前及治療3個(gè)月后,根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]中的相關(guān)評(píng)價(jià)方法,對(duì)所有患者進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià),積分越高表示患者的癥狀越嚴(yán)重。記錄治療前和治療3個(gè)月后患者的體質(zhì)指數(shù)。

1.4.3 內(nèi)分泌指標(biāo):(1)性激素水平。在治療前及治療3個(gè)月后,采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)所有患者的血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇及睪酮水平。(2)胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)。在治療前及治療3個(gè)月后,采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號(hào):AU5800)檢測(cè)所有患者的空腹血糖、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平,然后計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)指數(shù),HOMA-IR指數(shù)=FINS(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5,HOMA-IR指數(shù)≥2.69則診斷為胰島素抵抗[13]。

1.4.4 子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo):在治療前及治療3個(gè)月后,采用彩色多普勒超聲儀(邁瑞醫(yī)療國(guó)際股份有限公司,型號(hào):DC-35 Pro)檢測(cè)所有患者的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況:觀察并記錄治療期間兩組患者出現(xiàn)嘔吐、頭暈及低血糖等不良反應(yīng)的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 聯(lián)合組患者的總有效率高于單藥組(χ2=4.320,P=0.038),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分及體質(zhì)指數(shù)的比較 治療前,兩組患者的中醫(yī)證候積分和體質(zhì)指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的中醫(yī)證候積分和體質(zhì)指數(shù)低于治療前,且聯(lián)合組患者的上述指標(biāo)低于單藥組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分及體質(zhì)指數(shù)的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組患者性激素水平的比較 治療前,兩組患者的血清FSH、LH、雌激素和睪酮水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的血清LH和睪酮水平低于治療前,血清FSH和雌二醇水平高于治療前,且聯(lián)合組患者的上述指標(biāo)優(yōu)于單藥組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者性激素水平的比較(x±s)

2.4 治療前后兩組患者胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前,兩組患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指數(shù)低于治療前,且聯(lián)合組患者上述指標(biāo)低于單藥組(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組患者胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

2.5 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜容受性的比較 治療前,兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加,子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)較治療前降低,且聯(lián)合組患者上述指標(biāo)優(yōu)于單藥組(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜容受性的比較(x±s)

2.6 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 聯(lián)合組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單藥組(χ2=4.320,P=0.038),見(jiàn)表7。

表7 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

PCOS是育齡期女性常見(jiàn)的一種綜合征,可表現(xiàn)為性激素異常及代謝異?！，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS的發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能的失調(diào)密切相關(guān),該軸功能失調(diào)可引起下丘腦分泌促性腺激素釋放激素的功能失衡,導(dǎo)致卵泡發(fā)育不成熟,從而形成囊狀卵泡[14]。在中醫(yī)學(xué)中,PCOS被歸為“閉經(jīng)”“不孕”等范疇,其病機(jī)為多因素導(dǎo)致腎-天癸-沖任-胞宮之間的平衡遭到破壞,引發(fā)月經(jīng)失調(diào)[15]。此外,PCOS亦與機(jī)體腎精不足有關(guān),腎虛會(huì)導(dǎo)致氣血失調(diào),水濕內(nèi)停,痰濕內(nèi)生,氣血瘀滯,從而痰濕瘀阻,致卵子不能排出,故成不孕不育;痰瘀阻滯胞脈胞絡(luò),積而不去,從而使卵巢體積增大或呈現(xiàn)多囊樣改變[16]。因此,腎虛痰瘀是PCOS的基本病機(jī)之一。在臨床上須對(duì)PCOS患者及時(shí)采取治療措施以改善其癥狀,然而單一治療方法的效果欠佳,聯(lián)合治療或許可以提高療效。

二甲雙胍是一種降糖藥物,能夠阻止肝糖原合成和降低糖異生,可以提高胰島素敏感性,從而促進(jìn)腸道和肌肉組織對(duì)葡萄糖的吸收和利用,改善機(jī)體糖類代謝[17]。二甲雙胍還可以通過(guò)對(duì)抗由腎上腺組織及卵泡膜細(xì)胞釋放的雄性激素來(lái)緩解高雄激素血癥,從而改善機(jī)體內(nèi)分泌紊亂及月經(jīng)紊亂等現(xiàn)象,促進(jìn)機(jī)體正常排卵[18]。朱寶賢[18]研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以改善PCOS患者的糖脂代謝及激素水平。但也有研究顯示,部分患者在服用二甲雙胍后會(huì)出現(xiàn)嘔吐等不良反應(yīng)[19],說(shuō)明西藥治療PCOS具有一定的療效,但副作用較大,單一采用西藥治療不能解決根本問(wèn)題。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎化痰方可以改善PCOS患者的臨床癥狀,提高臨床療效[20]。故本研究采用二甲雙胍聯(lián)合補(bǔ)腎化痰方治療PCOS患者,結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組患者的中醫(yī)證候積分及體質(zhì)指數(shù)較治療前改善,且上述指標(biāo)及總有效率均優(yōu)于單藥組,不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單藥組(P<0.05)。PCOS以腎虛為本,以痰濕瘀血為標(biāo),本研究所用補(bǔ)腎化痰方新加啟宮湯劑中的菟絲子可補(bǔ)腎生精,法半夏可散結(jié)化瘀;陳皮、白術(shù)和茯苓可治痰祛濕;當(dāng)歸可補(bǔ)血;香附可活血化瘀;神曲可健脾補(bǔ)血;覆盆子可補(bǔ)肝腎、固精助陽(yáng);車前子可祛痰;肉蓯蓉可通便;甘草可調(diào)和藥性、補(bǔ)氣益脾。諸藥合用可奏補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、化痰祛瘀之功效[21]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,補(bǔ)腎化痰方中的茯苓可以抑制機(jī)體血小板聚集,調(diào)節(jié)血液黏度[22];菟絲子可以改善機(jī)體內(nèi)分泌紊亂,當(dāng)歸可以雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌收縮[21];香附不僅可以調(diào)節(jié)性激素水平,還可以降血糖、鎮(zhèn)痛[23]。因此,二甲雙胍聯(lián)合補(bǔ)腎化痰方治療PCOS患者的效果優(yōu)于二甲雙胍單一治療。

睪酮是女性血液循環(huán)中的主要雄激素,其通常與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合,當(dāng)睪酮水平升高時(shí)會(huì)導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平降低,進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體的激素分泌功能,使得機(jī)體中FSH水平降低,LH水平增加,如此反復(fù)形成惡性循環(huán)[24]。而雄激素水平升高可導(dǎo)致卵巢功能異常,卵泡的成熟與發(fā)育受阻,進(jìn)而使得患者出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)等癥狀[24]。在本研究中,治療后聯(lián)合組和單藥組患者的血清LH和睪酮水平低于治療前,血清FSH和雌二醇水平高于治療前(P<0.05),說(shuō)明二甲雙胍和補(bǔ)腎化痰方均可以調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素紊亂,而治療后聯(lián)合組患者的上述指標(biāo)優(yōu)于單藥組(P<0.05),說(shuō)明二者聯(lián)合治療可以更有效地調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素水平,減少雄激素的產(chǎn)生。胰島素抵抗也是導(dǎo)致PCOS患者機(jī)體內(nèi)分泌異常的原因,胰島素抵抗會(huì)使機(jī)體中胰島素水平升高,從而導(dǎo)致血糖升高和高胰島素血癥,并阻止卵泡排出[25-26]。在本研究中,治療后聯(lián)合組和單藥組患者的空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均降低,而且聯(lián)合組患者上述指標(biāo)低于單藥組(P<0.05),說(shuō)明二者聯(lián)合治療可以更有效地改善PCOS患者機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

子宮內(nèi)膜容受性為子宮內(nèi)膜在發(fā)育時(shí)需要與優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育、排卵同步,才可以具有胚胎植入的能力,子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)可以有效預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性[27]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)降低會(huì)使得子宮內(nèi)膜血流灌注量增多,從而使子宮內(nèi)膜容受性提高,有利于胚胎著床[28]。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組和單藥組患者的子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加,子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)較治療前降低,且聯(lián)合組患者上述指標(biāo)優(yōu)于單藥組(P<0.05),說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合補(bǔ)腎化痰方治療可以更好地改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜容受性,有利于胚胎著床。

綜上所述,補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍治療腎虛痰瘀型PCOS的療效優(yōu)于單一二甲雙胍治療,可更有效地改善患者的臨床癥狀、性激素水平、胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜容受性。但是本研究的樣本量較小,可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚,后續(xù)會(huì)擴(kuò)大樣本量開(kāi)展研究,以進(jìn)一步驗(yàn)證所得結(jié)論。