肖 磊 陳思睿 裴圣林 徐小雯 陳振宇 王梓羽 廖 海

[廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心,廣西臨床重點專科(醫(yī)學(xué)影像科),廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)勢培育學(xué)科(醫(yī)學(xué)影像科),廣西南寧市 530021]

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)上皮的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤,占成人惡性原發(fā)性腦腫瘤的60%以上[1],其類型包括星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和室管膜瘤。WHO根據(jù)病理表現(xiàn)將膠質(zhì)瘤分為4個等級,Ⅰ級和Ⅱ級膠質(zhì)瘤屬于低級別膠質(zhì)瘤,Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤屬于高級別膠質(zhì)瘤,高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后往往較差[2-3]。目前,組織活檢仍是膠質(zhì)瘤病理分級的金標(biāo)準(zhǔn),然而侵入性組織活檢具有一定的神經(jīng)功能損傷風(fēng)險[4]。因此,亟須尋找一種能夠早期評估膠質(zhì)瘤病理分級的無創(chuàng)方法,以更好地指導(dǎo)個體化治療方案的制訂,以及準(zhǔn)確評估患者預(yù)后。

由于MRI具有無創(chuàng)、可重復(fù)性高等優(yōu)點,現(xiàn)已成為膠質(zhì)瘤診斷和療效評估的重要手段,然而常規(guī)MRI信息因其易受放射科醫(yī)師主觀影響,在定量診斷方面存在較大挑戰(zhàn)。為了使膠質(zhì)瘤的MRI特征評估更加準(zhǔn)確并可被量化,美國國家癌癥研究所于2008年發(fā)布了倫勃朗視覺感受圖像(visually accessible Rembrandt images,VASARI)特征集以用于評估腫瘤的影像學(xué)征象,其通過獨特的視覺成像特征幫助影像醫(yī)師對神經(jīng)膠質(zhì)瘤進行全面描述[5]。研究表明,VASARI特征集中的部分特征在評估膠質(zhì)瘤病理分級、判斷分子亞型及預(yù)測預(yù)后等方面有一定的應(yīng)用價值[6-9]。然而,目前國內(nèi)尚未見基于VASARI特征集構(gòu)建的膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型的相關(guān)報告。因此,本研究利用常規(guī)MRI VASARI特征及臨床特征聯(lián)合構(gòu)建膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型,旨在提高常規(guī)MRI在術(shù)前膠質(zhì)瘤病理分級評估中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年3月至2022年6月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療且經(jīng)術(shù)后病理檢查確診的216例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)2016年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)確診為膠質(zhì)瘤[10];(2)年齡>18歲;(3)確診前未接受過任何顱內(nèi)腫瘤相關(guān)干預(yù);(4)治療前均接受MRI檢查;(5)未合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn):MRI圖像質(zhì)量不佳。最終納入190例膠質(zhì)瘤患者,其中男性101例、女性89例,年齡18～87(47.5±14.8)歲。低級別膠質(zhì)瘤患者共74例,其中14例為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,3例為室管膜瘤,57例為彌漫性星形細(xì)胞瘤;高級別膠質(zhì)瘤患者116例,其中8例為間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,21例為間變性星形細(xì)胞瘤,87例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。使用RStudio 4.2.2軟件R包“sample”函數(shù)按照7∶3的比例將患者隨機分為訓(xùn)練集(n=133)和驗證集(n=57)。

1.2 常規(guī)MRI掃描方法 運用GE Discovery MR750 3.0T和SIEMENS MAGNETOM Avanto 1.5T MRI設(shè)備采集以下序列的圖像,包括軸位T1WI、軸位T2WI、軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)及軸位擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)。T1WI參數(shù):重復(fù)時間(repetition time,TR)218 ms,回波時間(echo time,TE)4.67 ms,層厚5 mm,矩陣256×256,視野(field of view,FOV)230 mm×230 mm。T2WI參數(shù):TR 4 000 ms,TE 105 ms。FLAIR:TR 9 000 ms,TE 84.88 ms。軸位DWI參數(shù):TR 4 880 ms,TE 77.8 ms,b值取0 s/mm2和1 000 s/mm2。表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖由機器自動生成。增強掃描采用的對比劑為釓噴酸葡胺,劑量為0.1 mmol/kg,經(jīng)前臂靜脈推注,采集軸位、冠狀位及矢狀位T1WI圖像,參數(shù)同平掃T1WI。

1.3 VASARI特征的提取 美國國家癌癥研究所發(fā)布的VASARI特征集由30個不同的影像學(xué)征象組成,包括病灶位置、形態(tài)、病灶邊緣的形態(tài)、病灶附近和遠(yuǎn)處的改變等定量或半定量參數(shù)。本研究中,提取與膠質(zhì)瘤病理分級更為相關(guān)的25個特征用于構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,包括腫瘤部位(F1)、腫瘤中心點部位(F2)、腦功能區(qū)受累(F3)、強化程度(F4)、強化百分比(F5)、未強化百分比(F6)、壞死百分比(F7)、囊變(F8)、多灶或多中心(F9)、T1WI圖像與FLAIR圖像異常信號面積比(F10)、強化邊緣厚度(F11)、強化邊緣清晰度(F12)、未強化邊緣清晰度(F13)、水腫百分比(F14)、水腫跨中線情況(F15)、出血(F16)、擴散(F17)、軟腦膜侵犯(F18)、室管膜侵犯(F19)、皮層受累(F20)、深部腦白質(zhì)侵犯(F21)、未強化區(qū)跨中線情況(F22)、強化區(qū)跨中線情況(F23)、衛(wèi)星灶(F24)、顱骨重塑(F25)。由2名顱腦MRI診斷經(jīng)驗較為豐富的放射科醫(yī)師根據(jù)VASARI特征集對患者的常規(guī)MRI圖像進行描述,并對其進行積分,意見不統(tǒng)一時與另一名高年資放射科醫(yī)師商議后決定。VASARI特征集的具體描述及積分方法參照文獻(xiàn)[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件和RStudio 4.2.2軟件R包進行統(tǒng)計學(xué)分析。所有計量資料均服從正態(tài)分布且方差齊,以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸模型分析與高級別膠質(zhì)瘤相關(guān)的因素。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型。模型驗證時采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次,采用一致性指數(shù)評估模型的區(qū)分度,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估模型的預(yù)測效能,采用校準(zhǔn)曲線評估模型的準(zhǔn)確性,采用決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評估模型的臨床適用性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集中高級別、低級別膠質(zhì)瘤患者臨床特征及VASARI特征的比較 在訓(xùn)練集中,高、低級別膠質(zhì)瘤患者的14個影像特征(F1、F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F14、F17、F18、F19、F20、F24)及年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 訓(xùn)練集中高級別、低級別膠質(zhì)瘤患者臨床特征及VASARI特征的比較

2.2 與高級別膠質(zhì)瘤相關(guān)的因素篩選 在訓(xùn)練集中,將膠質(zhì)瘤患者的病理分級(高級別=1,低級別=0)設(shè)為因變量,以患者性別、年齡和25個VASARI特征設(shè)為自變量(賦值見表2),進行單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡、F3、F7、F13、F14、F17、F18、F19、F20及F24可能與高級別膠質(zhì)瘤相關(guān)(P<0.05),見表3。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量(賦值同表2)納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示F7、F17及F24與高級別膠質(zhì)瘤相關(guān)(P<0.05),見表4。

表2 變量賦值情況

表3 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建及驗證結(jié)果 利用多因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量構(gòu)建膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型(見圖1)。對該模型進行內(nèi)部驗證,列線圖預(yù)測模型的一致性指數(shù)為0.902(95%CI:0.852,0.952),說明該模型區(qū)分度良好;ROC曲線分析結(jié)果顯示,在訓(xùn)練集與驗證集中該模型的曲線下面積分別為0.903(95%CI:0.853,0.953)、0.860(95%CI:0.760,0.959),說明該模型的預(yù)測效能較高,見圖2;校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測概率與實測概率吻合程度較高,可見在訓(xùn)練集與驗證集中該模型的準(zhǔn)確性較高,見圖3。

圖1 膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型

圖2 ROC曲線圖

圖3 校準(zhǔn)曲線圖

2.4 膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型的臨床適用性評價 DCA曲線提示,在一定閾值范圍內(nèi),該模型在評估膠質(zhì)瘤病理分級(中央粗紅色曲線線段)時有較高的凈獲益性,見圖4。

圖4 DCA曲線圖

3 討 論

術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測膠質(zhì)瘤病理分級對于制訂治療策略、評估預(yù)后及監(jiān)測治療反應(yīng)至關(guān)重要[12]。列線圖作為一種簡便實用的個體化預(yù)測工具,已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于疾病診斷、療效評估和預(yù)后預(yù)測等研究中[13],相較于復(fù)雜的公式,其具有快速、直觀、精確的優(yōu)勢,有利于臨床醫(yī)生進行個體化預(yù)測,在膠質(zhì)瘤病理分級評估中有重要的應(yīng)用前景。

本研究納入性別、年齡及VASARI特征集中的25個影像學(xué)特征進行分析,結(jié)果顯示高級別、低級別膠質(zhì)瘤患者的14個影像學(xué)特征(F1、F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F14、F17、F18、F19、F20、F24)及年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);隨后依次進行單因素分析及多因素分析,結(jié)果顯示有3個VASARI特征與高級別膠質(zhì)瘤密切相關(guān)(P<0.05),分別為壞死百分比(F7)、擴散(F17)、衛(wèi)星灶(F24)。本研究結(jié)果提示高級別膠質(zhì)瘤的壞死程度往往比低級別膠質(zhì)瘤更明顯,在MRI圖像上壞死表現(xiàn)為瘤體內(nèi)出現(xiàn)范圍較大的不規(guī)則液性信號區(qū)域,信號強度可稍高于腦脊液,瘤壁厚薄不一且通常與瘤體強化程度一致。研究顯示,高級別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特點是快速且具有浸潤性的蔓延行為和不可控的細(xì)胞增殖,這一特點導(dǎo)致微環(huán)境內(nèi)缺氧和糖酵解增加,且通常伴有局部微血管增生,導(dǎo)致壞死的形成[14-15]。Dolen等[16]的研究也表明,壞死與高級別膠質(zhì)瘤的發(fā)生呈正相關(guān)。同時,本研究結(jié)果提示,相對于低級別膠質(zhì)瘤,高級別膠質(zhì)瘤更易出現(xiàn)擴散受限或混雜,前者表現(xiàn)為腫瘤實質(zhì)部分在軸位DWI序列上呈明顯高信號,ADC值明顯減低,而后者表現(xiàn)為信號強度介于高、低之間,ADC值正?；蛏缘?。軸位DWI通過觀測組織中水分子的彌散運動來預(yù)估細(xì)胞增殖活性[17],而ADC值反映的是腫瘤實質(zhì)區(qū)多因素對水分子擴散情況的影響[18]。高級別膠質(zhì)瘤出現(xiàn)此種成像特點,其病理學(xué)依據(jù)為瘤體級別越高,其內(nèi)部實性組織細(xì)胞數(shù)量越多,細(xì)胞核變大且表現(xiàn)出高度異型性,導(dǎo)致細(xì)胞外間隙變小,使得水分子擴散運動受限加劇,故其ADC值降低、軸位DWI信號增高[17]。彭令榮等[19]發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤的ADC值與病理分級呈負(fù)相關(guān),即腫瘤擴散受限情況越明顯則為高級別膠質(zhì)瘤的可能性越大,這進一步佐證本研究結(jié)果。此外,本研究結(jié)果顯示衛(wèi)星灶也與高級別膠質(zhì)瘤有關(guān)。在VASARI特征集中,衛(wèi)星灶被描述為在優(yōu)勢腫瘤周圍的信號異常區(qū)域內(nèi)的異常增強區(qū)域,但其任意部位與優(yōu)勢腫瘤都不相連,此定義與傳統(tǒng)臨床上認(rèn)為的多灶性膠質(zhì)瘤(即不同病灶在空間和/或發(fā)生時間上相互獨立)的概念有所差異[20]。既往研究表明,MRI圖像上瘤周出現(xiàn)衛(wèi)星灶預(yù)示著腦膠質(zhì)瘤病理等級較高,患者的總生存期縮短[21]。Batzdorf等[22]于1963年將膠質(zhì)瘤從某個原發(fā)灶擴散到其他腦實質(zhì)的行為定義為多灶性擴散,在MRI圖像上典型表現(xiàn)為環(huán)繞原發(fā)灶周邊出現(xiàn)多個大小不等、邊界欠清楚的“衛(wèi)星灶”。因此,筆者認(rèn)為衛(wèi)星灶可以被視為腫瘤由單灶性向多灶性發(fā)展的一個“中間產(chǎn)物”,而高級別膠質(zhì)瘤中衛(wèi)星灶出現(xiàn)的次數(shù)增加提示腫瘤從某個原發(fā)灶通過多灶性擴散的方式散播到其他腦實質(zhì)的傾向增加。由此可見,上述3個VASARI特征與高級別膠質(zhì)瘤密切相關(guān),故本研究基于這3個重要特征構(gòu)建膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型,獲得的預(yù)測模型的一致性達(dá)0.902,提示該模型對高級別、低級別膠質(zhì)瘤的區(qū)分度良好。ROC曲線結(jié)果提示,該模型的曲線下面積大于0.85,說明該模型具有較好的預(yù)測能力。此外,校準(zhǔn)曲線提示預(yù)測概率與實測概率吻合程度較高,DCA曲線也提示該模型在預(yù)測膠質(zhì)瘤病理分級中具有較高的臨床價值。因此,本研究構(gòu)建的膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型具有較高的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和臨床獲益性。該模型或可作為臨床術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測膠質(zhì)瘤病理分級的一種簡便實用的個體化預(yù)測工具。

本研究仍存在一些局限性。首先,本研究是單中心研究,且研究樣本量相對較小,未來需要開展多中心、大樣本研究來證實當(dāng)前研究結(jié)果。其次,本研究在臨床特征方面僅納入了患者的年齡與性別,今后需要增加更多有助于預(yù)測膠質(zhì)瘤病理分級的生化指標(biāo)。

總之,VASARI特征集中的壞死百分比、擴散、衛(wèi)星灶與膠質(zhì)瘤的病理分級密切相關(guān)?；谏鲜鰠?shù)建立的膠質(zhì)瘤病理分級列線圖預(yù)測模型不僅具有可視化、可量化及操作簡便的優(yōu)點,而且還具有較高的預(yù)測效能,提升常規(guī)MRI在膠質(zhì)瘤術(shù)前病理分級評估中的臨床應(yīng)用價值。