傅向紅 鄭利花 毛蘇清 曹穎 吳敏云 紀(jì)德瑛

妊娠丟失又稱自然流產(chǎn)，通常定義為≤20周、無法存活的宮內(nèi)妊娠，最常見的是早孕期妊娠丟失，即12周以內(nèi)無活力的宮內(nèi)妊娠［1］。流產(chǎn)主要病因有遺傳因素（胚胎染色體遺傳和夫婦染色體及基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常（先天子宮畸形和子宮及宮頸的手術(shù)損傷）、自身免疫性疾?。剐牧字C合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）、易栓癥（遺傳性及獲得性易栓癥等）、內(nèi)分泌因素（甲狀腺功能異常和高泌乳素血癥等）、感染、男方因素及其他因素（環(huán)境因素、心理因素及不良生活習(xí)慣等）［2］。既往研究顯示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率與子宮動(dòng)脈血流異常密切相關(guān)［3］?，F(xiàn)有臨床病例對照研究結(jié)果顯示子宮動(dòng)脈血流異常的復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者予小劑量低分子肝素（LMWH）或阿司匹林（LDA）等抗凝進(jìn)行治療，可改善相關(guān)妊娠結(jié)局［4］。但目前LMWH及LDA對子宮動(dòng)脈血流異常的作用無足夠的臨床研究證據(jù)。本研究通過前瞻性隨機(jī)對照研究，為子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常者提供抗凝治療，探討LMWH聯(lián)合LDA治療方案對有早期妊娠丟失患者子宮動(dòng)脈血流的影響及與其妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心前瞻性對照研究，納入自2019年1月至2021年7月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有≥1次孕12周的不明原因?qū)m內(nèi)胎停史者；（2）確診宮內(nèi)正常妊娠后，行陰道彩超檢測任意一側(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常者，血流阻力參數(shù)異常滿足下列任一標(biāo)準(zhǔn)：搏動(dòng)指數(shù)（PI）值≥2.25，阻力指數(shù)（RI）值≥0.75，或收縮期峰值與舒張末期流速比（S/D）（左側(cè)+右側(cè)）≥12；（3）血常規(guī)、凝血、肝腎功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫婦雙方染色體檢查異常者；（2）子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者；（3）合并生殖道感染、封閉抗體異常以及合并糖尿病、高血壓等重大內(nèi)外科疾病患者。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（2022-07-02），所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本課題研究。

1.2 抗凝治療方案 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采用單純分組的方法，分為觀察組和對照組。與患者知情同意后，對照組患者予黃體酮軟膠囊100 mg口服，2次/d；觀察組患者在予等劑量黃體酮口服的基礎(chǔ)上予皮下注射依諾肝素鈉注射液1支，1次/d，并口服LDA腸溶75 mg，1次/d。

1.3 超聲及子宮動(dòng)脈血流檢查 孕婦靜息狀態(tài)下（檢查前休息≥5 min），仰臥位排空膀胱，常規(guī)彩超檢查子宮和孕囊的大小、位置和形態(tài)，觀察有無卵黃囊和胚芽及心管搏動(dòng)，同時(shí)測量雙側(cè)卵巢的形態(tài)和大小，然后監(jiān)測雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流。子宮動(dòng)脈的檢測方法：在宮頸內(nèi)口水平橫切，探測子宮動(dòng)脈進(jìn)入子宮前的上升支血流。獲得5個(gè)心動(dòng)周期以上連續(xù)穩(wěn)定的、形態(tài)一致的波形進(jìn)行測定。測量并分別記錄左右兩側(cè)子宮動(dòng)脈的血流RI、PI及S/D，并觀察有無子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向。

1.4 相關(guān)檢查評估 （1）安全性評估：觀察組患者復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能及血漿D-二聚體2次/周，治療過程中患者出現(xiàn)以下癥狀者立即停用LMWH和LDA，并予剔出觀察組：①血小板濃度低于基礎(chǔ)值50%；②部分凝血活酶時(shí)間大于基礎(chǔ)值1.5倍；③凝血活酶時(shí)間值大于基礎(chǔ)值4倍。隨訪過程中發(fā)生流產(chǎn)的患者隨訪至終止妊娠，其他孕婦隨訪至分娩。（2）有效性評估：所有正常妊娠患者分別在孕5～7周、孕8～10周和孕11～14周進(jìn)行3次子宮動(dòng)脈血流阻力、血常規(guī)、凝血功能及肝功能監(jiān)測。隨訪所有患者至妊娠結(jié)束，流產(chǎn)率為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)為子宮動(dòng)脈血流阻力參數(shù)改善、早產(chǎn)率、有無瘀斑、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較 本院研究共納入子宮動(dòng)脈血流異常早孕患者107例，其中觀察組59例，對照組48例（失訪11例）。觀察組年齡20～40歲，平均（30.47±4.12）歲；既往稽留流產(chǎn)次數(shù)1～5次，平均（1.20±0.64）次。對照組年齡20～46歲，平均（32.06±5.72）歲；既往稽留流產(chǎn)次數(shù)1～3次，平均（1.17±0.48）次。兩組患者平均年齡、既往稽留流產(chǎn)次數(shù)、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)（mPI、mRI、mS/D、子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較（±s）

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較（±s）

注：mPI為左右兩側(cè)平均搏動(dòng)指數(shù)，mRI為左右兩側(cè)平均血流阻力指數(shù)，mS/D為左右兩側(cè)平均收縮期峰值/舒張末期流速

組別年齡（歲）稽留流產(chǎn)次數(shù)（次）mPImRImS/D觀察組（n=59）30.47±4.121.20±0.642.50±0.490.85±0.537.70±2.52對照組（n=48）32.06±5.721.17±0.482.45±0.410.85±0.397.77±2.19 P值0.1100.7410.6000.8710.886

2.2 兩組患者妊娠結(jié)局比較 隨訪患者的妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，觀察組的流產(chǎn)率低于對照組，分娩活產(chǎn)率高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者的早產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者均無新生兒畸形（表2）。觀察組出現(xiàn)2例患者分別因21-三體、法洛四聯(lián)癥胎兒發(fā)育異常而中期引產(chǎn)。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向比較 觀察組的子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向在治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）（見表3）。

表3 兩組患者治療前后子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向比較［n/n（%）］

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組患者出現(xiàn)4例注射部位皮膚瘀斑，但凝血功能及血小板并未出現(xiàn)明顯異常。兩組患者均未出現(xiàn)明顯的皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討論

本研究首次對早孕期妊娠丟失的孕婦開展了子宮動(dòng)脈血流的評估和干預(yù)，結(jié)果顯示，早孕期子宮動(dòng)脈血流阻力增高患者在孕早期予LMWH+LDA抗凝治療可減少子宮動(dòng)脈舒張期血流頻譜消失或反向發(fā)生率，改善子宮動(dòng)脈血流高阻力狀態(tài)。更重要的是，觀察組的流產(chǎn)率明顯低于對照組，說明LDA+LMWH抗凝治療可以降低再次流產(chǎn)發(fā)生率，增加活產(chǎn)率。本研究的結(jié)果對于流產(chǎn)患者的診治具有重要的指導(dǎo)意義。

根據(jù)目前國內(nèi)外臨床研究報(bào)道，子宮動(dòng)脈血流異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥密切相關(guān)［6］。由此可推論子宮動(dòng)脈血流異?？赡苁菍?dǎo)致孕早期流產(chǎn)的重要因素之一，有效地改善子宮動(dòng)脈血流狀態(tài)可改善患者的妊娠結(jié)局［7］。孕早期子宮動(dòng)脈多普勒超聲是監(jiān)測子宮胎盤灌注的可靠、安全的方法［8］。

LDA、LMWH作為常見、安全的抗血栓和抗凝藥物，已被廣泛用于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的血栓前狀態(tài)。LDA可阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷抑制血管的收縮降低子宮動(dòng)脈阻力，同時(shí)抑制血小板聚集預(yù)防微血栓形成，改善胎盤循環(huán)［9］。LMWH通過其抗凝作用改善血液高凝狀態(tài)、減少微血栓從而改善局部微循環(huán)血流、降低子宮動(dòng)脈阻力、增加子宮血流灌注［10］。有研究報(bào)道顯示，LMWH聯(lián)合LDA能改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，但不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［11］。本研究結(jié)果證實(shí)，LMWH聯(lián)合LDA抗凝治療方案可有效改善子宮動(dòng)脈血流灌注，降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者早孕期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，有早期妊娠丟失史的孕婦可采取以下策略改善其妊娠結(jié)局：在早孕期及時(shí)篩查子宮動(dòng)脈血流阻力情況，對血流阻力增高的患者采用LMWH聯(lián)合LDA治療，可降低子宮動(dòng)脈血流高阻力狀態(tài)，降低流產(chǎn)率，提升活產(chǎn)率。本研究是單中心小樣本隨機(jī)對照研究，結(jié)論存在一定的局限性，尚需進(jìn)行多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。