徐維慧,許峰銘,唐成,楊高暉,羅朝天,彭鵬

地中海貧血(thalassemia,TM)主要分為α-TM與β-TM。輕型或中間型TM患者不需要輸血或僅需要在貧血加重的情況下進行輸血治療;重型TM患者則需要長期、定期進行輸血治療[1]。反復輸血的TM患者,容易引起過量的鐵沉積在心臟、肝臟、脾臟等臟器當中,進而導致器官功能障礙甚至是死亡[2]。肝臟作為人體過量的鐵主要沉積部位(70%～90%),肝鐵濃度是反映體內鐵含量最直接且最重要的指標。心臟鐵沉積所致的心力衰竭等并發(fā)癥是發(fā)生臟器鐵過載患者最主要的死亡原因之一[3]。若能持續(xù)、定期監(jiān)測臟器鐵濃度,及時制定相應的祛鐵治療方案,不僅能夠預防鐵沉積的發(fā)生,還可以逆轉早期鐵沉積導致的相關并發(fā)癥。再者,對于目前唯一具有徹底治愈TM潛能的造血干細胞移植手術(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)[4],不管是術前的危險分層或是術后療效評估,臟器鐵負荷的監(jiān)測都是重要環(huán)節(jié)之一。

基于磁共振成像(MRI)梯度回波(gradient recalled echo,GRE)成像序列的T2*技術已被確定為量化組織鐵水平的無創(chuàng)性標準[5-9]?；谄錅蚀_、無創(chuàng)及可重復等優(yōu)點,許多中心已經在使用T2*弛豫法及相應的軟件技術測量臟器的T2*、R2*(1000/T2*)值,從而間接獲得臟器鐵濃度的估計值[10-11]。目前已有許多學者探討了不同臟器鐵沉積之間相關關系[12-18]。但由于樣本量的問題,較多研究僅對整體心臟、肝臟鐵沉積數據的相關性進行分析,未進行亞組分層分析,也較少提及心、肝與胰腺鐵沉積之間的相關性。

本研究旨在運用1.5T MRI GRE成像序列的T2*技術,按照TM患者不同的MRI檢查時間間隔進行亞組分析,探討臟器鐵沉積之間是否具有明顯的相關性,以供臨床參考。

材料與方法

1.研究資料

搜集2011年1月-2015年6月廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院278例TM患者的MRI數據。納入標準:①經基因診斷確診為地中海貧血的患者,具有規(guī)律或不規(guī)律輸血史;②具有完整的GRE圖像序列;③年齡≥4歲;④具有規(guī)律或不規(guī)律祛鐵治療史。排除標準:①GRE圖像數據偽影較大而不滿足測量要求;②合并有其他慢性疾病或良惡性腫瘤。最終納入共213例TM患者,男146例(68.54%),女67例(31.46%),年齡9.56±2.844歲。本研究根據《赫爾辛基宣言》的原則進行并經廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會(NO.2022-E319-01)批準。

2.MR掃描方法

采用Siemens Avanto 1.5T MR掃描儀,體部線圈,GRE掃描序列。心臟掃描:采用心電門控,呼氣末一次屏氣掃描心臟短軸面室間隔中部層面。翻轉角20°,矩陣256×256,TR 138.00 ms,TE 2.97,5.54,8.23,10.92,13.61,16.3,18.99,21.68 ms,視野(FOV) 400 mm×400 mm,層厚10 mm。掃描時間約12 s。肝臟掃描:呼氣末一次屏氣掃描肝門上方層面。翻轉角20°,矩陣256×256,TR 200.00 ms,TE 1.29,2.35,3.43,4.6,5.68,6.85,7.93,9.1,10.18,11.35,12.43,13.6 ms,層厚10 mm,FOV 400 mm×400 mm。掃描時間約15 s。胰腺掃描:呼氣末一次屏氣掃描胰腺頭部最大層面及胰腺體部、尾部層面。翻轉角20°,矩陣256 mm×256 mm,TR 200.00 ms,TE 1.29,2.35,3.43,4.6,5.68,6.85,7.93,9.1,10.18,11.35,12.43,13.6 ms,層厚5 mm,FOV 400 mm×400 mm。掃描時間約15 s。

3.數據測量與分析

所有T2*圖像數據均使用CMRtools(CMRtools/Thalassemia Tools 2014,Cardiovascular Imaging Solutions,London,UK)進行測量。由兩位具有五年以上腹部放射診斷經驗并熟練使用CMRtools軟件的放射科醫(yī)師獨立完成所有T2*值測量。測量過程:通過PACS系統(tǒng)導出圖像數據并將圖像數據導入安裝有CMRtools軟件的個人計算機。使用CMRtools的“thalassaemia assessment”功能。對于心臟,在第1個回波圖像(其余回波圖像軟件自動勾畫)的室間隔區(qū)域勾畫出整個室間隔作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI),且所勾畫的ROI在8個回波的圖像中均不可超過心外膜(圖1a)。對于肝臟,避開肉眼所見的肝內血管、膽管,在第1個回波圖像肝右葉畫出2個大小約4～6 cm2的ROI(圖1b)。對于胰腺,在第1個回波圖像勾畫出3個大小約2～4 cm2的ROI(圖1c)。勾畫出的ROI以及擬合出的平均T2*值即出現在后處理軟件中。采用截斷法[19]從后往前逐個舍去偏離擬合曲線的信號強度值并記錄下當擬合優(yōu)度(R2)≥0.98時的T2*值。

圖1 男,39歲,地中海貧血。a)CMRtools計算的心臟T2*值為66.51,R2值為0.9921,使用前6個信號值,叉號表示手動截斷不需要用來計算的信號值;b)肝臟T2*值為3.80,R2值為0.9996,擬合良好,使用12個信號值;c)胰腺T2*值為37.28,R2值為0.9949,擬合良好,使用12個信號值。

4.統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件包對163例TM患者首次檢查的心臟T2*(H-T2*)、肝臟T2*(L-T2*)進行統(tǒng)計學分析,并按照患者與首次檢查所間隔的時間,分成6個月組(<6個月)、12個月組(6～12個月)、18個月組(12～18個月)及24個月組(18～24個月)進行亞組分析。另50例TM患者H-T2*、L-T2*及胰腺T2*(P-T2*)數據作為獨立組進行分析。按檢驗水準α=0.05進行統(tǒng)計分析。

采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC),隨機選取30例患者肝臟T2*圖像數據進行測量以評估測量者自身和測量者之間測量結果的一致性。通過比較兩次測量者A所測量的T2*值,計算測量者內部ICC。通過比較測量者B所測量的T2*值和測量者A所測量的T2*值,計算測量者之間ICC。

結 果

1.一致性檢驗

基于測量者A的兩次測量計算的測量者自身ICC為0.981(95%CI:0.950～0.992),P<0.001。測量者A、B之間的測量者之間ICC為0.925(95%CI:0.813～0.967),P<0.001。結果表明測量者自身和測量者之間所測量的T2*值具有高度一致性。

2.正態(tài)性分析

經正態(tài)性檢驗,6個月H-T2*、12個月L-T2*、24個月H-T2*、獨立組H-T2*及獨立組P-T2*符合正態(tài)性分布(P>0.05),其余組別T2*均不符合正態(tài)性分布(P<0.05)。

3.統(tǒng)計描述及相關性分析

各組別H-T2*、L-T2*及P-T2*統(tǒng)計描述見表1。不同檢查時間亞組H-T2*與L-T2*之間相關性及P-T2*分別與H-T2*、L-T2*之間相關性趨勢散點圖如圖2所示。首次檢查、6個月組及12個月組H-T2*與L-T2*之間(r=0.431、0.492、0.430,P均<0.001)均呈中度正相關。18個月組及24個月組H-T2*與L-T2*之間(r=0.326、0.367,P=0.031、0.046)均呈低度正相關。P-T2*與H-T2*、L-T2*均呈中度正相關(r=0.455、0.586,P=0.001、<0.001)。結果提示,H-T2*與L-T2*在不同的亞組分析中僅存在中低度相關性,兩者之間不具有較高相關性;P-T2*與H-T2*、L-T2*之間均體現出中度相關性。

表1 TM患者L-T2*、H-T2*及P-T2*統(tǒng)計描述指標

圖2 各組別不同臟器T2*之間關系趨勢散點圖。a)首次檢查心臟、肝臟T2*之間散點圖及與擬合趨勢線的95% CI,R2為0.044,說明擬合度優(yōu)度極低;b)6、12個月檢查心臟、肝臟T2*之間散點圖及與擬合趨勢線的95% CI,R2分別0.172、0.149,說明擬合度優(yōu)度極低;c)18、24個月檢查心臟、肝臟T2*之間散點圖及與擬合趨勢線的95% CI,R2分別0.016、0.093,說明擬合度優(yōu)度極低;d)獨立組中胰腺T2*分別與心臟、肝臟T2*之間散點圖及與擬合趨勢線的95% CI,R2分別0.207、0.078,說明擬合度優(yōu)度極低。L-T2*為肝臟T2*,H-T2*為心臟T2*,P-T2*為胰腺T2*。

討 論

血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)一定程度上能夠反映血液中鐵負荷情況。但僅使用SF作為人體鐵負荷指標是不全面的,因為這項指標很可能會因為輸血、炎癥、感染或其他慢性疾病表現出相當大的變化,甚至患者嚴重鐵過載時,SF也會出現過低的情況[20,21]。同前所述,MRI T2*技術已被廣泛認為是無創(chuàng)性確定臟器鐵負荷的主要方法[5-9]。而基于不同的臟器鐵沉積的病理生理差異,相應鐵沉積的發(fā)生發(fā)展以也會存在差異[22]。

本研究基于MRI T2*對TM患者H-T2*及L-T2*之間進行亞組分層分析,發(fā)現心肌鐵負荷與肝臟鐵負荷之間僅存在中低度相關性,且中度相關系數也僅處于較低水平(r=0.4～0.5),說明兩者之間相關程度不高,能夠相互預測的可能性較低。這與Chaosuwannakit等[22]、Ghugre等[20]的研究相符。部分研究表明,心肌鐵負荷與肝鐵負荷之間無明顯相關性[23-27],雖然與本研究存在一定的差異,但是也證明了心臟、肝鐵負荷之間相互預測的可能性較小。

本研究同時還進行了P-T2*與H-T2*、L-T2*之間的相關性探究,結果中P-T2*與L-T2*之間的相關系數為0.586,處于中度相關關系;P-T2*與H-T2*之間相關系數僅為0.455,雖然統(tǒng)計學上也屬于中度相關關系,但較低的相關系數表明兩者相關程度并不高。結果提示胰腺鐵負荷與肝臟鐵負荷、心臟鐵負荷之間的相關程度不高,采取心臟或肝臟鐵負荷預測胰腺鐵負荷的可能性較低。

分析心臟、肝臟及胰腺三者鐵負荷相關程度不高的原因如下:轉鐵蛋白在維持鐵穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的生理水平過程中發(fā)揮著關鍵作用。在人體中,鐵與血漿中的轉鐵蛋白結合。轉鐵蛋白限制自由基的產生,是細胞鐵的主要載體;轉鐵蛋白受體(TfR)與鐵結合形成三價鐵復合物(Tf-Fe3+),并被轉運至含有轉鐵蛋白受體的組織細胞[28,29]。但鐵轉運蛋白水平受鐵調素調節(jié)[28]。而鐵調素是一種肽類激素,通常由肝細胞分泌[30]。因此,當機體發(fā)生鐵過載時,肝臟即作為首要受影響的臟器。而當肝細胞因鐵過載受損時,其他臟器將由于機體內鐵穩(wěn)態(tài)的失衡而受到影響。與肝臟不同,心臟具有防止轉鐵蛋白所介導的鐵過度攝取的強大機制[31]。對于心臟而言,鐵沉積最初發(fā)生在心肌細胞核周溶酶體,后期累及肌漿[30]。心肌鐵積累最初開始于心外膜,然后延伸至心內膜[32,33]。與許多其他肝外器官(包括胰腺)相比,心臟鐵攝取延遲[34]證實了鐵過載選擇性地靶向于患者的肝臟,最初相對性地保護心臟[35]。然而,當肝臟鐵過載達到一定程度的“閾值”時,心臟就容易受到鐵負荷的影響[36]。胰腺作為一個混合性腺體,鐵可以沉積于胰島的β細胞和腺泡細胞[37,38]。由于胰島β細胞比其他組織細胞表達更多的轉鐵蛋白,因此胰腺相比心臟更容易積聚鐵[39]。相比心臟和肝臟,胰腺組織中的脂肪浸潤在普通人群和鐵過載患者中更為常見[40]。眾所周知,脂肪浸潤會導致T2弛豫時間延長,相應的T2*值也會相應增高[41]。Pfeifer等[42]的研究中顯示胰腺鐵和脂肪含量之間具有密切關聯,脂肪浸潤在所納入研究的患者中十分常見。

本研究的局限性:雖然本研究在進行心臟、肝臟鐵負荷相關性亞組分析所收集的總體樣本量有163例,但需要進行不同時間間隔的亞組分析。在進行亞組分類后,由于患者依從性問題,部分時間間隔組的樣本量相對較少。且在進行獨立的50例TM患者胰腺與心臟、肝臟鐵負荷相關性分析時,樣本量較少,需要進一步擴充樣本量進行更進一步分析。由于本研究屬于回顧性研究,相關臨床資料相對不完整,沒有進行SF等相關指標的研究分析。

綜上所述,TM患者心臟、肝臟鐵負荷之間的相關程度不明顯,兩者無法較好地進行相互預測。TM患者胰腺鐵負荷與心臟、肝臟鐵負荷也不具有較好的相關性,無法通過心臟、肝臟鐵負荷準確預測胰腺鐵負荷。建議在采用MRI T2*技術評估TM患者鐵負荷時,應進行較全面的臟器評估。