黎展宏,唐曼曼,黃嘉琪,梁云生

患者,男,63歲,因“全身紅斑風(fēng)團(tuán)伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛4年”于2021年1月22日入院?；颊?年前無明顯誘因軀干四肢出現(xiàn)紅斑風(fēng)團(tuán)伴瘙癢;風(fēng)團(tuán)24 h內(nèi)不消退,消退后留有褐色色素沉著;期間伴發(fā)熱(37.5～38.5℃),全身多處關(guān)節(jié)疼痛?；颊甙Y狀反復(fù)發(fā)作,使用抗組胺藥癥狀未見好轉(zhuǎn),外院予“潑尼松12 mg/d、沙利度胺25 mg/d、雷公滕多苷片40 mg/d”治療,癥狀見好轉(zhuǎn)。1個月前復(fù)發(fā)就診我院,患者既往史、家族史無特殊。皮膚?？茩z查:全身淋巴結(jié)未捫及腫大;軀干、四肢可見泛發(fā)性片狀不規(guī)則紅斑、暗紅斑,部分紅斑融合成片,局部可見褐色色素沉著,皮膚劃痕試驗(-)。實(shí)驗室檢查示RBC 3.16×1012/L, WBC 12.59×109/L,NEU 10.15×109/L,ESR 135 mm/h,鐵蛋白319.58 μg/L;ALT 108.01 U/L,Alb 34.09 g/L;補(bǔ)體因子C3 1.21 g/L,補(bǔ)體因子C4 0.22 g/L,IgM 24.87 g/L,IgA 0.29 g/L;CRP 32.91 mg/L;細(xì)胞因子水平檢測:白介素1(IL-1) 168.2 ng/L,IL-22 1 168 ng/L,IL-6<5.1 ng/L,巨噬細(xì)胞炎性蛋白51.3 ng/L;血清蛋白電泳:白蛋白 49.73%,α1球蛋白6.79%,γ球蛋白25.37%,M蛋白含量10.26%;血清免疫固定電泳: IgM κ型;基因突變檢測:MYD88突變陽性、CXCR4突變陽性。抗核抗體、IgE未見異常。皮膚及皮下組織病理:表皮輕度萎縮變薄,真皮淺層血管內(nèi)見少許中性粒細(xì)胞,血管周圍少許淋巴組織細(xì)胞、個別中性粒細(xì)胞和少許核塵(圖1)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗室檢查結(jié)果,明確診斷Schnitzler綜合征。入院后給予秋水仙堿(25 mg/d)治療,癥狀部分緩解。患者治療2周后出院加用甲潑尼龍(4 mg/d)?；颊甙Y狀基本控制,目前規(guī)律隨訪中。

注:真皮淺層血管內(nèi)見少許中性粒細(xì)胞,血管周圍少許淋巴組織細(xì)胞、個別中性粒細(xì)胞和少許核塵(A.×100,B.×200)。

討 論Schnitzler綜合征(Schnitzler syndrome,SS)是一種累及全身的罕見自身免疫性疾病。該病最早由法國皮膚病學(xué)專家Schnitzler于1972年發(fā)現(xiàn)并描述,目前國內(nèi)外僅報道了300余例。SS好發(fā)于50歲左右的人群,男性發(fā)病率略高于女性;目前尚未報道未成年人患病。SS臨床表現(xiàn)多樣,極其容易被誤診、漏診。SS標(biāo)志性的癥狀為蕁麻疹樣皮損和單克隆免疫球蛋白(IgM或IgG)上升;病理學(xué)可表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍的中性粒細(xì)胞浸潤。SS還可出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)是:ESR升高、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎(痛)、白細(xì)胞升高、骨痛、骨骼形態(tài)異常、淋巴結(jié)腫大、瘙癢癥、肝脾大、腎損傷等[1]。

SS無特異性的診斷方法。目前常用Strasbourg診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1),其主要標(biāo)準(zhǔn)2條:慢性蕁麻疹樣皮損,IgM或IgG升高;次要標(biāo)準(zhǔn)4條:發(fā)熱(>38℃),骨受累,病理提示NEU浸潤,CRP>30 mg/L和/或WBC >10×109/L。在符合全部主要標(biāo)準(zhǔn)后,若患者IgM升高再滿足2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可明確診斷。發(fā)熱、炎性指標(biāo)異常等在自身炎性疾病中較為普遍[2],但I(xiàn)gM增高有重要的臨床意義。當(dāng)患者出現(xiàn)蕁麻疹樣皮損伴發(fā)關(guān)節(jié)痛等系統(tǒng)表現(xiàn)時,可考慮從遺傳性cryopyrin相關(guān)性周期性綜合征(CAPS)、成人Still綜合征、蕁麻疹性血管炎之間鑒別:(1)CAPS:發(fā)病年齡在出生時。(2)成人Still綜合征:參照Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn),皮疹呈現(xiàn)一過性(伴隨發(fā)熱),實(shí)驗室檢查血清鐵蛋白高于正常值5倍以上;病理可見壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。(3)蕁麻疹性血管炎:可見補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4下降和抗C1q抗體陽性[3]。本患者表現(xiàn)為老年男性、慢性病程。患者主要癥狀為發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹樣皮損,初步考慮自身炎性疾病;關(guān)鍵檢查可見IgM升高、炎性指標(biāo)升高、病理中性粒細(xì)胞浸潤。患者滿足Strasbourg診斷標(biāo)準(zhǔn),最終確診SS。

表1 Strasbourg診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

臨床發(fā)現(xiàn)IL-1拮抗劑可較好控制SS癥狀,這提示IL家族在SS的發(fā)病中起著重要作用。其可能機(jī)制是:外源性的刺激因子介導(dǎo)下游的MYD88調(diào)節(jié)因子致NF-κB信號通路異常激活,使NLRP3炎性小體表達(dá)增加。NLRP3炎性小體可促進(jìn)IL-1β和IL-18的生成[4]。IL-1β可趨化中性粒細(xì)胞,介導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的形成[5]。部分研究顯示MYD88基因、NLRP3 L256P突變可能與SS發(fā)病有關(guān)。這一定程度上解釋了SS的體征為何與遺傳性cryopyrin相關(guān)性周期性綜合征(NLRP3基因突變)相似,也說明了為何20%未經(jīng)治療的SS患者會進(jìn)展為華氏巨球蛋白癥(MYD88基因突變)[6]。本患者M(jìn)YD88基因突變陽性、IL-1升高,此結(jié)果為進(jìn)一步確診SS提供依據(jù)。

SS目前并無根治手段。治療上非甾體類抗炎藥可減輕關(guān)節(jié)疼痛。免疫抑制劑療效確切且經(jīng)濟(jì),如秋水仙堿能夠抑制中性粒細(xì)胞的趨化。生物制劑靶點(diǎn)精準(zhǔn)但昂貴:IL-1受體阻滯劑(卡那單抗等)能夠安全有效地改善患者病情;IL-6受體拮抗劑(托珠單抗等)、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(伊布替尼)或可治療SS。此外針對NLRP炎性小體的藥物已進(jìn)入2期臨床試驗[7]。該患者使用秋水仙堿后癥狀部分控制,加用甲潑尼龍后癥狀完全控制。目前無專門的量表評估SS病情。皮膚表現(xiàn)直觀且易于觀察,本例使用慢性蕁麻疹量表評估病情。患者“7日蕁麻疹活動評分”從28分降至為1分,“蕁麻疹控制程度測試”現(xiàn)為13分。

SS患者可進(jìn)展為血液系統(tǒng)疾病,可會出現(xiàn)致死性的結(jié)局[8]。患者外院血液科確診華氏巨球蛋白血癥,目前未達(dá)到化療指征,現(xiàn)密切隨訪觀察中。