瑪麗亞木古麗·克依木,熱孜婉古麗·吾布力,克熱曼·牙庫(kù)甫,哈力旦·艾山,馬旭

宮頸癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤疾病之一,且發(fā)病年齡逐漸年輕化,每年新確診的宮頸癌病例中85%以上發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1-2]。手術(shù)是早期宮頸癌的主要治療方法,根治性子宮切除術(shù)允許腫瘤切除且能識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素,以進(jìn)行個(gè)體化的輔助治療,具有安全性和有效性[3-4]。但仍有部分宮頸癌患者在接受治療后仍無(wú)法達(dá)到理想效果,預(yù)后較差[5-6]。為探索一種可早期預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的新方法,本研究擬基于血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物及常規(guī)臨床病理參數(shù)構(gòu)建列線圖模型,旨在早期預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年3月—2021年3月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院婦科收治宮頸癌患者268例為研究對(duì)象,均接受手術(shù)治療。患者年齡29～78(50.21±10.64)歲;鱗癌227例,腺癌28例,其他13例;腫瘤大小(4.04±1.26)cm;組織分化程度:中/高分化201例,低分化67例;產(chǎn)次(2.95±0.85)次;臨床分期Ⅰ+Ⅱ期191例,Ⅲ C1期77例;累及頸管陰性198例,陽(yáng)性70例;脈管浸潤(rùn)陰性160例,陽(yáng)性108例;均行手術(shù)治療,術(shù)后輔助治療181例,無(wú)87例;根據(jù)是否癌因死亡分為生存組226例和死亡組42例。2組患者年齡、病理類型、腫瘤大小、產(chǎn)次、累及頸管、脈管浸潤(rùn)、術(shù)后輔助治療比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組組織低分化、分期Ⅲ C1期患者比例高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019022001),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 生存組與死亡組患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①宮頸癌患者診斷符合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network)指南[7],經(jīng)病理檢查證實(shí),首次接受治療;②無(wú)手術(shù)及其他治療禁忌證;③臨床資料完整,采集血液樣本前未進(jìn)行放化療等治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有慢性宮頸炎者;②有腦血管疾病、腦外傷或近3個(gè)月行重大手術(shù)者;③有其他內(nèi)外科疾病者;④有其他類型惡性腫瘤或心、肝、腎功能不全等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):患者入組(首次確診)時(shí)采集空腹肘靜脈血5 ml,靜置1 h以TD-4X型離心機(jī)(博科醫(yī)療器械有限公司產(chǎn)品)離心,收集上層血清-80℃下保存至待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清糖類抗原-125(carbohydrate antigen-125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymal 4,HE4)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen,SCC-Ag)(全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀:南京基蛋生物科技有限公司,型號(hào) MAGICL6800),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平[試劑盒均購(gòu)自雅培貿(mào)易(上海)有限公司,批號(hào)分別為45151FP00、46250FP01、49901LP33、45424FN01、39416FN01]、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(tumor specific growth factor,TSGF)(試劑盒購(gòu)自安徽大千生物工程有限公司,批號(hào) 20230301601)(酶標(biāo)儀:美國(guó)Thermo Scientific,型號(hào) Multiskan FC)。

1.3.2 隨訪:患者均從入組后開(kāi)始隨訪,隨訪時(shí)間2年,隨訪方式為電話及門(mén)診復(fù)查,截止隨訪時(shí)間為2023年3月。記錄隨訪截止時(shí)患者的生存情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組腫瘤標(biāo)志物比較 2組患者CA125、HE4、AFP、CEA比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組SCC-Ag、TSGF水平高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 生存組與死亡組患者腫瘤標(biāo)志物比較

2.2 影響宮頸癌患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析 以宮頸癌患者2年內(nèi)是否死亡(1=是,0=否)作為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示,組織低分化、分期Ⅲ C1期、SCC-Ag高、TSGF高均是影響宮頸癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 宮頸癌患者預(yù)后影響的多因素Cox回歸分析

2.3 宮頸癌患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型構(gòu)建 以上述多因素Cox回歸分析結(jié)果為基礎(chǔ)(納入組織分化程度、分期、SCC-Ag、TSGF4個(gè)變量),采用R version 3.6.2中rms程序包構(gòu)建預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,結(jié)果顯示:組織低分化為16.40分,組織中/高分化為0分;分期Ⅲ C1期為21.50分,分期Ⅰ+Ⅱ期為0分;SCC-Ag每增加0.50 μg/L,列線圖模型評(píng)分分值增加12.50分;TSGF每增加10 U/ml,列線圖模型評(píng)分分值增加7.50分,見(jiàn)圖1。

圖1 宮頸癌患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型

2.4 宮頸癌患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型驗(yàn)證 采用Bootstrap法將研究數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣進(jìn)行內(nèi)部檢驗(yàn)1 000次,繪制宮頸癌患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的校準(zhǔn)曲線以評(píng)估該列線圖模型一致性,結(jié)果顯示,實(shí)際值與預(yù)測(cè)值基本一致(校準(zhǔn)曲線為斜率接近1的直線),表明預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性較高,見(jiàn)圖2。繪制ROC曲線評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度,結(jié)果顯示,曲線下面積為0.912(95%CI0.863～0.962),表明該模型區(qū)分度良好,見(jiàn)圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡的校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡的ROC曲線

3 討 論

宮頸癌主要起源于子宮頸鱗柱狀連接處的細(xì)胞,臨床癥狀主要表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血、陰道異常分泌物、陰道排液等,若不及時(shí)治療將威脅其生命安全[8-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì),宮頸癌是全球女性中第四常見(jiàn)的癌癥,2022年美國(guó)估計(jì)新增宮頸癌1.4萬(wàn)例,宮頸癌死亡病例4 000例[11]。本研究268例宮頸癌患者2年生存率為84.33%(226/268),與馮艷曉等[12]研究中的5年生存率(89.19%,132/148)基本一致。提示宮頸癌患者術(shù)后5年的生存率相對(duì)較高,但仍有部分宮頸癌患者預(yù)后較差。因此,明確影響宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素,早期識(shí)別死亡高?；颊卟?shí)施針對(duì)性的防治措施,對(duì)提高患者生存率、改善預(yù)后可能有重要意義。

本研究經(jīng)單因素及多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),影響宮頸癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括:(1)組織分化程度、分期。既往研究顯示,宮頸癌治療方法的選擇取決于其癌癥分期,一個(gè)好的分期系統(tǒng)的標(biāo)志是能確定疾病的解剖范圍并區(qū)分其生存結(jié)果,盆腔或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在將宮頸癌定為ⅢC期,患者預(yù)后往往劣于Ⅰ期和Ⅱ期[13-14]。本研究結(jié)果表明組織低分化、分期Ⅲ C1期的宮頸癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是組織中/高分化及分期Ⅰ+Ⅱ期宮頸癌患者的4.694倍和6.926倍,而馮艷曉等[12]研究結(jié)果中死亡風(fēng)險(xiǎn)的倍數(shù)分別為6.429和4.926,與本研究結(jié)果基本一致;田繼紅[15]研究結(jié)果中死亡風(fēng)險(xiǎn)倍數(shù)分別為1.628和1.457,其研究結(jié)果低于本研究,分析認(rèn)為其可能與納入研究的樣本量有關(guān)?；诩韧芯客茰y(cè)組織分化程度較低、分期較高的患者已出現(xiàn)盆腔或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,該類患者病情相對(duì)較重,因此死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。然而簡(jiǎn)單的組織分化程度及分期并無(wú)法綜合全面地預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后情況,因此需要結(jié)合其他血清腫瘤指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估。(2)SCC-Ag、TSGF。SCC-Ag是癌細(xì)胞異常凋亡時(shí)分泌的一種糖蛋白,可反映鱗狀上皮細(xì)胞的分化和分裂過(guò)程,其水平高低與組織分化程度、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均相關(guān)[16-17]。TSGF是目前應(yīng)用較為廣泛的惡性腫瘤增殖相關(guān)標(biāo)志物,其水平升高可促進(jìn)腫瘤組織的血管增生[18-19]。本研究結(jié)果中,死亡組宮頸癌患者入組時(shí)血清SCC-Ag、TSGF水平較高,與上述研究中指標(biāo)變化趨勢(shì)一致。提示該類患者鱗狀上皮細(xì)胞調(diào)控異常、腫瘤組織存在血管異常增生,其宮頸癌病情存在進(jìn)展。

列線圖又名諾莫圖,它是建立在多因素回歸分析基礎(chǔ)上,整合多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)后采用帶刻度的線段,依照一定比例繪制于同一平面,根據(jù)模型中各因素對(duì)結(jié)局變量的貢獻(xiàn)程度對(duì)其賦分,通過(guò)總評(píng)分與結(jié)局事件發(fā)生概率間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系計(jì)算出某個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測(cè)值[20-21]。Liu等[22]研究基于SCC-Ag、淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值兩個(gè)參數(shù)開(kāi)發(fā)了一種非侵入性和簡(jiǎn)便的列線圖模型用于術(shù)前識(shí)別早期宮頸癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Jiang等[23]研究基于獨(dú)立預(yù)測(cè)因素腫瘤大小、級(jí)別、組織學(xué)、轉(zhuǎn)移數(shù)量等構(gòu)建的列線圖模型,可準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后。本研究基于組織分化程度、分期、SCC-Ag、TSGF建立的列線圖模型可輔助預(yù)測(cè)宮頸癌患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與Liu等[22]研究結(jié)果部分一致。且本研究納入因素相對(duì)較多,納入指標(biāo)簡(jiǎn)便易獲取,臨床實(shí)用性和準(zhǔn)確性可能相對(duì)更高。本研究模型具有良好的一致性和區(qū)分度,臨床醫(yī)師可根據(jù)此模型計(jì)算的宮頸癌患者死亡概率選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?有利于及早干預(yù)和及時(shí)調(diào)整方案,避免或降低死亡事件發(fā)生。

綜上,組織分化程度、分期聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)SCC-Ag、TSGF構(gòu)建的列線圖有助于評(píng)估宮頸癌患者2年死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),有望輔助臨床準(zhǔn)確、及時(shí)預(yù)測(cè),指導(dǎo)臨床的個(gè)體化治療,改善宮頸癌預(yù)后。而本研究對(duì)象僅包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ C1期患者,造成結(jié)果存在一定局限性。后續(xù)仍需大樣本、前瞻性、多中心的研究對(duì)該列線圖模型的可靠性和準(zhǔn)確性進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

瑪麗亞木古麗·克依木:設(shè)計(jì)試驗(yàn),完成試驗(yàn),統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)數(shù)據(jù),撰寫(xiě)論文;熱孜婉古麗·吾布力、哈力旦·艾山、馬旭:標(biāo)本取樣,協(xié)助完成試驗(yàn),收集試驗(yàn)數(shù)據(jù);克熱曼·牙庫(kù)甫:提出研究思路和框架,修改論文