楊滿紅,王平,夏迪,張清

I型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ,NF1)是由NF1基因突變引發(fā)的遺傳性疾病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,以皮膚特征性咖啡牛奶斑(CALMs)和神經(jīng)纖維瘤為主要特征,可伴多系統(tǒng)損害且有惡變風(fēng)險。除典型皮損和神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)之外,可并發(fā)多種良、惡性腫瘤及骨骼、心血管、眼科、神經(jīng)系統(tǒng)病變等,近年來不乏NF1合并性早熟、大腦萎縮、陰蒂肥大及腸道疾病等個案報道[1-4],進一步突顯了NF1疾病的復(fù)雜性和臨床多學(xué)科診療的挑戰(zhàn)性。為促進NF1多學(xué)科同質(zhì)化的診療水平,繼我國NF1多中心治療協(xié)作組撰寫的2021版Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(以下簡稱2021版共識)后[5],我國罕見病聯(lián)盟NF1多學(xué)科診療協(xié)作組又撰寫發(fā)布了《Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)》(以下簡稱2023版指南)[6],相比2021版共識其對于基因篩查的推薦、疾病多學(xué)科診療和全周期性監(jiān)測的論述更為系統(tǒng),臨床適用性更強,對于促進多學(xué)科同質(zhì)化診療水平意義重大。本文就其亮點部分及NF1相關(guān)骨科方面內(nèi)容展開解讀,以期推動該指南的推廣應(yīng)用。

1 基因檢測推薦更為明確

目前NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)仍根據(jù)1987年美國衛(wèi)生研究院(NIH)所發(fā)表共識制定[7],但由于兒童患者臨床癥狀缺乏典型性,其診斷標(biāo)準(zhǔn)針對兒童患者敏感性較低,因此2021年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識組[8]就其部分提出修正意見,著重加入了基因診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。2023版指南在基因篩查上做出明確推薦,建議對7歲以下兒童以及癥狀不典型的患者行基因檢測進一步明確診斷[10]。

基因檢測不僅能進一步明確診斷,也能為疾病日后長期管理提供指導(dǎo)。2023版指南提到,p.Met1149(+)者表型較輕;p.Arg1276和p.Lys1423變異者容易出現(xiàn)心血管問題;而NF1基因缺失者可能有更大的腫瘤負荷,因此建議患者盡可能進行相應(yīng)的基因?qū)W篩查,重視其在疾病管理方面的指導(dǎo)意義。

在基因檢測類型上,2023版指南建議首選全外顯子組測序(WES)。WES在NF1基因識別和診斷上優(yōu)勢明顯,但是相較全基因組測序(WGS),WES檢測在結(jié)構(gòu)變異、深度內(nèi)含子區(qū)等方面有著不同程度的局限性[11]。而WGS對患者基因組中的所有DNA序列進行檢測,既涵蓋全部基因的外顯子序列,也覆蓋了內(nèi)含子序列和基因間序列。因此在條件允許情況下可行WGS。其次指南建議若能取得局部病變組織,優(yōu)先對其進行基因檢測。若結(jié)果陰性但仍無法排除NF1,可分析含NF1基因的拷貝數(shù)變異或RNA測序,并結(jié)合基因型—表型關(guān)聯(lián)進行相關(guān)遺傳學(xué)分析。

2 疾病評估和診療方案更為系統(tǒng)

2.1 NF1相關(guān)皮膚表現(xiàn)及診療 2023版指南提出,約1/2患兒在出生后不久可出現(xiàn)多發(fā)性貧血痣,約1/3兒童可發(fā)生頭面部多發(fā)性黃色肉芽腫[12-13],其對NF1的早期診斷有一定意義。對于CALMs及腋窩部雀斑(Crowe征)等皮損治療,2個版本指南意見一致,以對癥治療為主。表現(xiàn)輕微者一般不必處理,對于此類患者而言,心理疏導(dǎo)至關(guān)重要。皮膚型神經(jīng)纖維瘤(cNF)表現(xiàn)為皮膚上橡膠狀、外生軟性丘疹和腫物[14],外科治療是目前主要的治療方式,另外患者還可選擇CO2激光消融、激光燒灼、電干燥術(shù)等,指南并未就其做出具體建議,應(yīng)根據(jù)醫(yī)生業(yè)務(wù)水平和患者實際情況共同決策,但如何減少術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥,仍然是臨床研究的重點,其次有望針對cNF的藥物研究取得突破性進展。

2.2 結(jié)節(jié)型、叢狀神經(jīng)纖維瘤(pNF)的評估和外科治療

2.2.1 分類及評估:為強化對NF1的認知和疾病管理,2023版指南論述了不同的分類方法。根據(jù)分布特征差異可將神經(jīng)纖維瘤分為cNF、結(jié)節(jié)型神經(jīng)纖維瘤和pNF,相較cNF,后兩者更易于轉(zhuǎn)化為惡性神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。根據(jù)MR特征,可分為淺表型、移位型、侵襲型等3種類型[15],相對比淺表型,移位型和侵襲型臨床癥狀更為明顯,易于造成鄰近組織的壓迫損害;根據(jù)病理學(xué)分類,可分為局限/結(jié)節(jié)型、彌漫型和pNF等3種類型[16-17],相較而言,pNF在3種類型中轉(zhuǎn)化為MPNST的風(fēng)險最高,其次還可根據(jù)位置進行分類。

為了便于區(qū)分惡性潛能不確定的神經(jīng)纖維瘤,2023版指南提到了具有不確定生物潛力的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)的概念,滿足以下4項中至少2項的施萬細胞瘤:細胞學(xué)異型性、神經(jīng)纖維瘤結(jié)構(gòu)缺失、細胞增多、有絲分裂指數(shù)>1/50HPF且<3/10 HPF。ANNUBP復(fù)發(fā)性低,幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移[18],因此要與低度MPNST嚴(yán)格區(qū)分以避免過度醫(yī)療。在排除禁忌證及嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥的情況下,可考慮手術(shù)治療ANNUBP,但指南不推薦術(shù)中采用廣泛的陰性切緣,其次要密切監(jiān)測其發(fā)展傾向。

2.2.2 神經(jīng)纖維瘤的手術(shù)治療:針對臨床癥狀明顯、有惡變證據(jù)的病灶,以及直徑>6 cm的神經(jīng)纖維瘤建議進行手術(shù)治療[19],但手術(shù)時期一直充滿爭議,部分學(xué)者建議早期手術(shù)以防止其發(fā)展或惡化,但也有學(xué)者認為早期手術(shù)會增加后期重復(fù)手術(shù)幾率。2023版指南建議對有手術(shù)指征的患者,綜合評估病情后限期手術(shù)。當(dāng)然抵觸手術(shù)者可選擇其靶向藥物治療。

手術(shù)方式根據(jù)切除范圍可分全切除/近全切除[20]、次全切除以及部分切除。對于體積較大或浸潤性瘤體,理想狀態(tài)下建議全切、近全切,但由于其體積較大,往往多侵犯毗鄰組織和重要神經(jīng),且血供豐富導(dǎo)致手術(shù)難度大,幾乎很難完成全切或近全切,因此在手術(shù)策略的制定上應(yīng)慎之又慎,盡可能在緩解臨床癥狀的基礎(chǔ)上保留神經(jīng)功能,依靠多學(xué)科協(xié)作,最大程度上保證手術(shù)安全性。

術(shù)前要參考影像學(xué)資料充分評估纖維瘤性質(zhì)以及其他系統(tǒng)受累情況,對MR表現(xiàn)為“流空征”或血供豐富的纖維瘤,指南認為術(shù)前行血管造影和/或經(jīng)皮血管栓塞術(shù)或助于減少術(shù)中出血及其并發(fā)癥的發(fā)生[21],另外術(shù)前神經(jīng)傳導(dǎo)檢測和肌電圖檢查也利于手術(shù)策略制定。

術(shù)中建議持續(xù)電刺激以更好地識別和保留功能性神經(jīng)纖維,顯微技術(shù)下熒光素引導(dǎo)結(jié)合神經(jīng)監(jiān)測能進一步提升安全性和減少術(shù)后神經(jīng)功能缺損的發(fā)生[22]。由于神經(jīng)纖維瘤血管豐富,術(shù)中出血一直是個相對棘手的問題,對于四肢末端的瘤體,止血帶輔助是常規(guī)操作,而術(shù)中血管結(jié)扎及多層止血縫合對手術(shù)醫(yī)師提出更高要求,另外指南也提出切緣保留粗尼龍縫合線及運用線性切割縫合器系統(tǒng)等技術(shù),有助于臨時控制術(shù)中出血。

2.2.3 MPNST的手術(shù)治療:2023版指南根據(jù)不同分期和神經(jīng)血管受累情況做出系統(tǒng)性推薦(圖1),Ⅰ、Ⅱ期腫瘤如果沒有神經(jīng)血管受累情況,指南推薦局部根治性切除,如果存在主要血管或者神經(jīng)損傷則考慮截肢或者局部切除聯(lián)合血管置換、神經(jīng)外膜切除及放射性治療等方法,而Ⅲ期腫瘤患者主要采取全身綜合性治療,發(fā)生轉(zhuǎn)移則考慮放化療及靶向藥物治療。

圖1 MPNST手術(shù)治療方案流程圖

2.2.4 強調(diào)術(shù)后密切監(jiān)測:對于pNF這種術(shù)后易于復(fù)發(fā)的腫瘤,篩選術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素和周期性病情監(jiān)測極為重要。目前研究報道pNF術(shù)后復(fù)發(fā)率高達25%～66%,影響其復(fù)發(fā)及進展的因素包括手術(shù)切除范圍、患者年齡、腫瘤位置和生長類型[23-24]。研究表明,手術(shù)切除范圍越小、患者干預(yù)年齡越早術(shù)后更容易復(fù)發(fā)或進展,這也是部分學(xué)者不認可早期手術(shù)的主要原因。其次,pNF分布位置的不同其術(shù)后復(fù)發(fā)率也存在差異,總體頭面部腫瘤較軀干部及四肢部位有著更高的復(fù)發(fā)及進展概率,此外有報道認為移位型pNF較淺表型或侵襲型更容易復(fù)發(fā)。值得注意的是,有研究表明pNF術(shù)后復(fù)發(fā)是疾病自然過程[25]。目前很多關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)因素的研究結(jié)論仍然有待進一步檢驗,但建立系統(tǒng)地術(shù)后病情監(jiān)測方案勢在必行,未來可就不同的分型或基因表型嘗試建立不同的監(jiān)測方案,以便盡早掌握發(fā)展傾向。

3 pNF骨科常見并發(fā)癥及處理

3.1 脊柱側(cè)凸 NF1伴脊柱畸形的發(fā)病機制尚不清楚,目前有骨缺損、中胚層發(fā)育不良、腫瘤侵蝕、骨密度降低等假說解釋其原因[26]。脊柱側(cè)凸是脊柱科常見疾病,但NF1合并脊柱側(cè)凸的診療對于脊柱外科醫(yī)師而言仍充滿挑戰(zhàn)。目前將NF1合并脊柱側(cè)凸分為兩種類型:一種類似于特發(fā)性脊柱側(cè)凸,其椎體正常;另一種是伴椎體發(fā)育不良,又稱為營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)凸,好發(fā)于胸腰段且發(fā)展較快。目前X線仍然是脊柱側(cè)凸的首選檢查方法[27]。特發(fā)性脊柱側(cè)凸的治療一般采取分層階梯化治療,Cobb角介入10°～25°之間者建議運動療法,>25°～ 40°之間可使用支具聯(lián)合運動治療,Cobb角超過40°建議手術(shù)治療;而對于營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)凸,一般認為Cobb角<20°時應(yīng)密切觀察進展情況,>20°通常需要手術(shù)治療,另外由于此類患者容易引起脊髓損傷,在具備適應(yīng)證的情況下應(yīng)積極手術(shù),術(shù)式分椎體融合及非融合術(shù)。

一般認為,早期椎體融合是干預(yù)NF1合并脊柱畸形最有效的手段,Cobb角20°～40°之間者可行單純后路融合術(shù)。Cobb角>40°且后凸多需要前后路聯(lián)合融入術(shù),但對于兒童患者來講,椎體融合可能影響其脊柱和呼吸系統(tǒng)發(fā)育。因此一些生長棒技術(shù)在NF1患者中得到應(yīng)用?？傮w而言,NF1合并脊柱側(cè)凸患者往往合并其他系統(tǒng)問題,手術(shù)治療難度大,指南建議術(shù)前行多系統(tǒng)、多學(xué)科評估,另外應(yīng)由經(jīng)驗豐富的手術(shù)團隊治療并長期隨訪。

3.2 顱骨發(fā)育缺陷 顱骨發(fā)育缺陷導(dǎo)致頭面部畸形、視力受損等癥狀,蝶骨翼發(fā)育障礙是NF1較為特異性的表現(xiàn)[28]。外科治療目的主要在于維持腦脊液、血流動力學(xué)平衡,其次在于保護大腦功能、改善外觀。顱骨成形術(shù)是針對顱骨發(fā)育缺陷重要的手術(shù)方法,但在手術(shù)時機、材料的選擇及優(yōu)化手術(shù)操作上仍存難點,2021版共識強調(diào)了其手術(shù)操作的復(fù)雜性,主張由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊治療。2023版指南提出對顱骨缺陷導(dǎo)致腦膜腦膨出者,應(yīng)早期手術(shù)干預(yù)以恢復(fù)大腦正常結(jié)構(gòu)。

3.3 長骨發(fā)育不良 長骨發(fā)育不良多體現(xiàn)在脛骨上,往往表現(xiàn)為脛腓骨進行性向前外側(cè)彎曲、病理性骨折及假關(guān)節(jié)。2021版共識指出長骨發(fā)育不良患者骨折風(fēng)險高,強調(diào)補充維生素D。對于脛骨假關(guān)節(jié),雖然手術(shù)是主要的治療方式,但2023版指南指出其手術(shù)難度大,如何提高遠期療效、降低手術(shù)次數(shù)依然是臨床面臨的難題。

3.4 胸壁異常 2023版指南提出,NF1患者胸壁異常主要包括胸壁不對稱、漏斗胸及雞胸,此類患者是否需要外科干預(yù)主要取決于患者心肺功能情況,2021版共識并未就其做出推薦。

3.5 骨質(zhì)疏松癥 針對NF1伴骨質(zhì)疏松患者,指南建議增加鈣和維生素D攝入的同時保持適度運動,其次指南建議NF1患者每年進行全身骨骼系統(tǒng)評估,降低骨折風(fēng)險。若出現(xiàn)骨折,可根據(jù)具體情況接受復(fù)位固定,但是再骨折的風(fēng)險高。

4 病情監(jiān)測機制的建立

根據(jù)不同腫瘤的流行病學(xué)特征、好發(fā)年齡階段等建立病情監(jiān)測機制極為重要,如MPNST好發(fā)于50歲以下的成年患者,幼年型粒單細胞白血病(JMML)好發(fā)于14歲以下兒童等,要重視對其早期識別和監(jiān)測。其次NF1患者易出現(xiàn)眼科及心血管疾病,患兒可出現(xiàn)認知障礙等,涉及眾多臨床科室,建立多學(xué)科診療模式和病情監(jiān)測機制勢在必行,2023版指南的亮點在于不僅在疾病的評估和治療上更為系統(tǒng),更在于其建立的多學(xué)科全周期病情監(jiān)測機制(圖2),能有效指導(dǎo)醫(yī)患進行病程管理和監(jiān)測。

5 總結(jié)及展望

NF1可累及全身不同系統(tǒng),臨床表現(xiàn)復(fù)雜,診療一直是臨床的難點,因此建立國內(nèi)多學(xué)科權(quán)威性指南對于提高疾病認識及提供同質(zhì)化的臨床診療水平至關(guān)重要。相較2021版共識,2023版指南對于基因檢測、手術(shù)適應(yīng)證及注意事項、多學(xué)科全周期病情監(jiān)測的建議更為明確和系統(tǒng),臨床指導(dǎo)性更強,二者在診斷、多系統(tǒng)并發(fā)癥評估及遺傳咨詢方面等意見一致?？傮w而言,NF1作為遺傳性疑難病種,國內(nèi)各科室臨床醫(yī)師應(yīng)參考指南意見強化對疾病的認識和診療水平。