張易從，葉 帆，劉慧敏，劉紹能*，代倩蘭，陳 月

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院脾胃科，北京 100053）

慢性非萎縮性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）指胃黏膜在各種致病因素作用下發(fā)生的非萎縮性慢性炎癥性病變，與慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）同屬慢性胃炎范疇。CNAG作為臨床的常見病、多發(fā)病，無典型及特異的臨床癥狀，大多數(shù)患者表現(xiàn)為非特異性消化不良的癥狀，如進食后上腹部飽脹或疼痛、噯氣、反酸等，部分還可有健忘、焦慮、抑郁等精神心理癥狀，癥狀易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CNAG，主要以抑酸藥、保護胃黏膜藥、促胃腸動力藥等進行對癥治療，但療效持續(xù)時間較短，停藥后癥狀易反復(fù)發(fā)作[2]。近年來，中藥、針灸、推拿、按摩等中醫(yī)內(nèi)治、外治方法以其獨特的辨證思維和隨證加減的治療原則在治療CNAG方面具有較好的療效。

姚乃禮教授作為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院主任醫(yī)師、首都國醫(yī)名師，從事臨床工作40多年，在治療消化系統(tǒng)疾病方面積累了豐富的經(jīng)驗。為更好地歸納總結(jié)姚乃禮治療CNAG的臨床經(jīng)驗，本研究根據(jù)真實世界研究的思路，采用前瞻性、觀察性研究的設(shè)計方法，觀察經(jīng)驗方治療CNAG的臨床療效，歸納總結(jié)姚乃禮運用經(jīng)驗方治療CNAG的臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性病例系列研究設(shè)計，連續(xù)入組并觀察自2018年12月1日-2021年10月31日在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院姚乃禮門診就診的209慢性非萎縮性胃炎患者的就診情況。完成研究的患者共206例，脫落3例，脫落原因為失訪及未能提供完整療效指標(biāo)。其中男99例，女107例，年齡23～83歲，平均（53.11±10.51）歲，病程范圍為3～372個月，平均（13.41±3.51）個月。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)通過，倫理審批號為（2018）倫審第（12）號。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017版《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見》[3]胃鏡檢查、病理組織學(xué)檢查及臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn) ：1）明確診斷為慢性淺表性胃炎；2）年齡≥18歲；3）同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并精神疾病或者由于語言、智力等多種原因等存在溝通障礙的患者；2）正在參加其他臨床試驗的患者；3）妊娠或哺乳期婦女；4）合并心、腦、肺、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；5）消化系統(tǒng)惡性疾病患者；6）受試者本人要求退出試驗者；7）試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需終止試驗者；8）試驗期間患者病情持續(xù)進展且有可能發(fā)生危險事件者；9）失訪者。

1.3 臨床試驗質(zhì)量控制

1）研究人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)；2）研究人員定期對原始數(shù)據(jù)進行校對和檢查；3）規(guī)范填寫病例報告表，不得隨意涂改。

1.4 治療方法

通過總結(jié)姚乃禮臨證經(jīng)驗，歸納其治療慢性非萎縮性胃炎的經(jīng)驗方藥物組成：黨參15～30 g，茯苓20～30 g，白術(shù)20～30 g，甘草6～12 g，白芍10～12 g，木香6～10 g，豆蔻10～12 g，雞內(nèi)金3～10 g，黃連6～10 g，法半夏9～15 g，浙貝母12～20 g。功效為健脾行氣和中、清熱燥濕化痰。所有患者均服用經(jīng)驗方加減治療6周。研究記錄姚乃禮門診真實情況，不限制西醫(yī)常規(guī)用藥。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)主要癥狀積分 將CNAG患者的主要癥狀歸納為胃脹、胃痛、噯氣、反酸、腹脹、燒心、嘈雜，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為0～6分。

1.5.2 實驗室指標(biāo) 所有患者用藥前及用藥6周后保持空腹?fàn)顟B(tài)8小時以上，于清晨分別抽取肘靜脈血，離心處理15 min后，于-30℃待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死細(xì)胞因子-α（TNF-α）水平；采用放射免疫法檢測患者胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、表皮生長因子（EGF）。

1.5.3 胃腸道癥狀分級評分及漢密爾頓焦慮量表 采用胃腸道癥狀分級評分表（GSRS）對患者胃腸道癥狀程度進行評估，共分為3個維度，包含15個問題，分值與胃腸道癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高及代表胃腸道癥狀越為嚴(yán)重。采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）對患者焦慮情況進行評估，包含14個問題，分值與焦慮情況呈正相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高及代表患者焦慮情況越嚴(yán)重。

1.5.4 癥狀療效評價 對CNAG患者的主要癥狀（胃脹、胃痛、噯氣、反酸、腹脹、燒心、嘈雜）進行療效評價。1）臨床痊愈：癥狀消失；2）顯效：癥狀改善百分率≥70%；3）有效：30%≤癥狀改善百分率≤70%；4）無效：癥狀改善百分率＜30%。計算癥狀改善百分率：改善百分率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

1.5.5 自評醫(yī)療成效問卷（MYMOP） 基于患者主訴進行的量表評價，將CNAG中醫(yī)癥狀量表癥狀條目評分分為4個等級。1）0分：無；2）2分：偶爾出現(xiàn)；3）4分：經(jīng)常出現(xiàn)；4）6分：持續(xù)出現(xiàn)。如有不良事件發(fā)生，需要記錄不良事件具體情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。定性資料采用頻數(shù)及百分比進行統(tǒng)計描述；定量資料若符合正態(tài)分布則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若資料為非正態(tài)分布，描述采用中位數(shù)、上下四分位數(shù)及間距。定性資料采用卡方檢驗或精確概率法；定量資料若服從正態(tài)分布，則采用t檢驗（組內(nèi)比較采用配對t檢驗）；非正態(tài)資料則采用秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)α = 0.05，采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)主要癥狀積分比較

對206例CNAG患者主要中醫(yī)癥狀進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)胃脹、胃痛、噯氣、反酸最為常見。治療前、治療后，胃脹、胃痛、噯氣、反酸、腹脹、燒心、嘈雜等CNAG癥狀的癥狀積分較前一階段均有不同程度的降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明經(jīng)驗方對CNAG各癥狀均有顯著改善作用，見表1。

表1 中醫(yī)主要癥狀單項積分表

2.2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

見表 2。

表2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s ）

表2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s ）

注：與治療前比較，## P＜0.01

TNF-α/（ng·L-1）治療前33.44±5.157.54±1.4552.44±10.15治療后10.21±2.51##3.22±0.56##20.47±4.14##時間IL-6/（pg·mL-1）CRP/（mg·mL-1）

2.3 患者治療前后胃腸激素指標(biāo)比較

見表3。

表3 患者治療前后胃腸激素指標(biāo)比較（±s ）

表3 患者治療前后胃腸激素指標(biāo)比較（±s ）

注：與治療前比較，## P＜0.01

EGF/（ng·mL-1）治療前88.16±14.15133.15±20.150.22±0.04治療后63.15±12.71##189.22±22.45##1.58±0.11##時間GAS/（pg·mL-1）MTL/（pg·mL-1）

2.4 患者治療前后胃腸道癥狀及焦慮情況比較

見表4。

表4 患者治療前后胃腸道癥狀及焦慮情況比較（±s） 分

注：與治療前比較，## P＜0.01

時間GSRSHAMA治療前20.58±4.4515.84±3.54治療后 7.44±2.84## 8.66±2.51##

2.5 癥狀療效評價

對206例CNAG患者中醫(yī)癥狀的療效進行評價，發(fā)現(xiàn)主要癥狀治療總有效率均＞75%，其中針對胃脹、胃痛、噯氣、反酸、腹脹更為有效（總有效率≥90%）。CNAG主要癥狀療效評定見表5。

表5 CNAG主要癥狀療效評定 例

2.6 自評醫(yī)療成效問卷（MYMOP）統(tǒng)計結(jié)果

共有200例患者完成自評醫(yī)療成效問卷，對其進行統(tǒng)計，得到患者的自評醫(yī)療成效問卷（MYMOP）治療前后總得分。對MYMOP統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，CNAG患者最困擾的癥狀主要包括噯氣10例、嘈雜12例、胃痛50例、胃脹64例、胃痛胃脹6例、反酸6例、腹痛8例、腹脹10例、其他34例，分別占比5%、6%、25%、32%、3%、3%、4%、5%、17%，其中占比最大的為胃脹。患者的自評醫(yī)療成效問卷（MYMOP）治療前后總得分存在一定差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。本次臨床研究期間，完成的206例臨床觀察患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。見表6。

表6 自評醫(yī)療成效問卷（MYMOP）治療前后得分M（P25，P75）

3 討論

CNAG在古代醫(yī)籍中并無明確的病名，但根據(jù)其典型臨床表現(xiàn)，如心下痞悶、胸膈脹悶不舒、胃脘部疼痛、反酸呃逆、嘔吐等，可將其歸為中醫(yī)學(xué)“胃痛”“嘈雜”“胃痞”等范疇。CNAG作為慢性胃炎發(fā)展的早期階段，往往因其無癥狀或癥狀易耐受而被忽略，但此病發(fā)病率高，影響患者的生活質(zhì)量，并且有發(fā)展為CAG乃至胃癌的風(fēng)險，因此其防治應(yīng)引起更廣泛的關(guān)注。

姚乃禮認(rèn)為慢性胃病主要與脾胃虛弱、內(nèi)傷飲食、外受邪毒及情志不調(diào)等多種因素有關(guān)[4-5]，因此治療CNAG當(dāng)重視脾胃虛損寓于內(nèi)、氣滯痰濁形于外的病機特點，應(yīng)在健補脾胃的基礎(chǔ)上針對具體證型輔以疏肝和胃、清熱化痰、調(diào)和肝脾等法，從而恢復(fù)脾胃氣機運動的穩(wěn)定有序，為脾胃正常納運創(chuàng)造條件，有效阻斷“CNAG-CAG-腸化生-異型增生-癌變”這一進展過程[6]。本研究采用經(jīng)驗方藥物組成為：黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、白芍、木香、豆蔻、雞內(nèi)金、黃連、法半夏、浙貝母。黨參、茯苓、白術(shù)為君，三藥合用，取四君子湯之義，增強健脾益氣之力，以固病本。其中黨參性味甘平，益氣健脾而不燥，滋陰養(yǎng)血而不膩，能振奮中氣，順應(yīng)脾土之氣而調(diào)補脾胃，為脾胃虛弱常用藥；茯苓性味甘、淡、平，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，滲泄水濕而不傷正，既能健脾補中，又能滲利水濕，為脾虛濕盛必用之品；白術(shù)味甘苦而性溫，主歸脾胃經(jīng)，甘溫補中，苦溫燥濕，以健脾燥濕為主要作用，被譽為“脾臟補氣健脾第一要藥”，與茯苓合用，為姚乃禮健脾和胃必用對藥，以二藥一補一瀉、一燥一滲，使痰濕得以滲泄，脾氣有望健運[7]。臨床觀察206例CNAG患者，經(jīng)經(jīng)驗方治療后CNAG的各項癥狀量化積分在治療后均減低，且進行療效判定時，治療效果明顯。所觀察患者在首診與復(fù)診時所填寫的自評醫(yī)療成效量表進行比較，復(fù)診時評分明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。各項指標(biāo)均表明經(jīng)驗方可以明顯改善CNAG患者的各項癥狀，治療后患者的健康狀態(tài)也有所升高，且研究過程中不良反應(yīng)發(fā)生率為零，表明經(jīng)驗方在臨床使用中具有較好的安全性。

本研究中，患者用藥6周后IL-6、CRP、TNF-α水平表達(dá)均明顯低于治療前。胃黏膜損傷是CNAG的病理基礎(chǔ)，TNF-α過量表達(dá)會造成胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞受損，對胃黏膜血流造成不良影響，使胃黏膜防御屏障遭到破壞，最終損傷胃黏膜[8]；CRP和IL-6在白細(xì)胞趨化、腫瘤細(xì)胞增殖、慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[9]。本研究經(jīng)驗方可以發(fā)揮出較為優(yōu)秀的抗炎作用，繼而降低IL-6、CRP、TNF-α水平，這也是CNAG患者癥狀到進一步改善的原因之一。本研究結(jié)果顯示，患者用藥6周后GAS指標(biāo)水平明顯低于治療前，MTL、EGF指標(biāo)水平高于治療前。GAS是經(jīng)胃竇、十二指腸G細(xì)胞合成，其在各種消化道疾病中呈高表達(dá)，當(dāng)胃黏膜組織出現(xiàn)炎癥時會損傷D細(xì)胞，削弱GAS的生理反饋的抑制性，提高MTL表達(dá)水平[10]。EGF能抵抗糜蛋白酶、胰蛋白酶和胃蛋白酶的破壞效應(yīng)，發(fā)揮抑制胃酸的作用，下調(diào)胃蛋白酶含量，最終促進胃黏膜上皮細(xì)胞增殖，保護胃黏膜組織[11]。本研究采用經(jīng)驗方治療對患者胃黏膜起到了一定程度的保護作用，改善胃腸功能，同時修復(fù)受損胃黏膜組織，增強其免疫防御功能，降低了GSRS及HAMA評分，體現(xiàn)了姚乃禮經(jīng)驗方對于患者臨床癥狀及患者心理狀態(tài)的改善作用，本研究認(rèn)為姚乃禮經(jīng)驗方通過有效治療患者癥狀及病情，增強患者治愈疾病的信心，從而緩解患者焦慮狀態(tài)，這對促進疾病療效也有積極作用。

本研究結(jié)果充實了中醫(yī)真實世界診療數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CNAG患者普遍為青年，典型癥狀為胃脹、胃痛、噯氣、反酸、腹脹、燒心、嘈雜，通過以姚乃禮治療CNAG的經(jīng)驗方為主的中藥治療后，患者的炎癥指標(biāo)、胃腸激素水平、胃腸道功能均得到明顯改善，且安全性優(yōu)勢尤其突出。本研究結(jié)果可為科研及臨床在CNAG的研究方面提供有益的線索，但仍需進一步臨床與實驗研究驗證其療效和探討其機制。