陳韶蘭， 高敏， 徐臻

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是神經(jīng)內(nèi)科常見的感覺運動障礙性睡眠相關(guān)疾病，患者常伴有失眠、日間嗜睡、疲乏等癥狀，導致生活質(zhì)量嚴重下降，并常出現(xiàn)抑郁等負性情緒。研究[1]發(fā)現(xiàn)，女性在妊娠前患有中重度RLS者，在產(chǎn)前及產(chǎn)后抑郁風險會顯著增加；另有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，RLS患者存在更高的臨床抑郁風險，其患病率約10%～50%，表明RLS與抑郁情緒之間有密切相關(guān)性。多巴胺能異常是RLS 與抑郁情緒常見的病理基礎(chǔ)，氧化應激和炎癥因子可影響鐵-多巴胺的合成[4]。相關(guān)機制研究發(fā)現(xiàn)，血清白細胞介素6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子可反映RLS 的嚴重程度[4-5]，也與抑郁癥等慢性疾病相關(guān)[1]，提示炎癥因子可能是RLS 與抑郁情緒共同的細胞水平調(diào)節(jié)機制。中醫(yī)學認為RLS 及抑郁均與肝密切相關(guān)，肝郁血虛是RLS 抑郁情緒的重要病機。本研究組在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，應用柴胡疏肝散加味方治療RLS 抑郁情緒患者，?？扇〉昧钊藵M意的療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，進一步觀察柴胡疏肝散加味方治療肝郁血虛型RLS 抑郁情緒患者的臨床療效及其對炎癥因子表達水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年10月～2022年12月在廣東省第二中醫(yī)院腦病科特需門診及住院部接受治療的64 例肝郁血虛型RLS 抑郁情緒患者為研究對象，按就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各32例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合2021年中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會及中國睡眠研究會睡眠障礙專業(yè)委員會聯(lián)合制訂的《中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）》[6]中的RLS 診斷標準，同時符合中華醫(yī)學會精神病學分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》（CCMD-3）中關(guān)于抑郁發(fā)作的診斷標準[7]，且24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分＜35分。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定肝郁血虛型的辨證標準。主癥：下肢不可名狀的不適感，或酸麻，困重乏力，腿動不安，情緒抑郁，興趣缺失，或多疑多慮；次癥：煩悶失眠，眩暈耳鳴，胸脅脹滿，舌紅苔白或黃，脈弦細。在符合主癥的基礎(chǔ)上滿足至少2項次癥者即可確診。

1.3 納入標準①符合上述RLS 抑郁情緒的西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)證型為肝郁血虛型；③年齡為18～75歲；④病程為3～24個月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①患有嚴重抑郁癥或其他精神疾病的患者；②合并有嚴重心、腦、肺、腎、消化等器質(zhì)性疾病及自身免疫性疾病的患者；③對試驗藥物成分過敏的患者；④近3個月曾服用精神類藥物的患者；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥有認知功能障礙的患者；⑦其他原因被認定為不能參加本研究的患者；⑧依從性差，未按規(guī)定方案治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予普拉克索緩釋片口服治療。用法：普拉克索緩釋片（上海勃林格殷格翰有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20150017），口服，每日1次，每次0.75 mg，于睡前1 h服用。連續(xù)治療4周后評價療效。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合柴胡疏肝散加味方治療。方藥組成：柴胡15 g，川芎10 g，白芍20 g，香附10 g，枳殼10 g，陳皮10 g，雞血藤15 g，合歡皮15 g，當歸10 g，酸棗仁10 g，茯神10 g，甘草6 g。上述中藥均由廣東省第二中醫(yī)院中藥房提供。每日1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分2 次于早晚飯后1 h 溫服。連續(xù)治療4 周后評價療效。

1.6 觀察指標及方法

1. 6.1 RLS 嚴重程度、抑郁程度、睡眠質(zhì)量評估 ①RLS 嚴重程度評估：采用由10 個問題組成的國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）[9]評分評估RLS 癥狀的嚴重程度，每個問題按嚴重程度不同分別計為0～4 分，總分為0～40 分。其中，0 分為無癥狀，1～10 分為輕度，11～20 分為中度，21～30 分為重度，31～40 分為極重度。②抑郁程度評估：采用HAMD-24[10]評分評估患者的抑郁程度，8分以上為異常，得分越高表示抑郁程度越嚴重。③睡眠質(zhì)量評估：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[11]評分評估患者的睡眠質(zhì)量，總分為0～21 分，得分越高表示睡眠越差。其中，0～5 分為睡眠質(zhì)量好，6～10 分為睡眠質(zhì)量尚可，11～15 分為睡眠質(zhì)量一般，16～21 分為睡眠質(zhì)量差。觀察2 組患者治療前及治療4 周后IRLS、HAMD-24和PSQI評分的變化情況。

1.6.2 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定肝郁血虛證的中醫(yī)證候積分量表，根據(jù)癥狀的嚴重程度，分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、3、6、9 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，主癥及次癥累計得分為中醫(yī)證候總積分。觀察2 組患者治療前及治療4 周后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.3 血清炎癥因子測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-6、CRP、TNF-α水平。觀察2 組患者治療前及治療4 周后血清IL-6、CRP、TNF-α水平的變化情況。

1.7 療效評定標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]相關(guān)內(nèi)容擬定療效評定標準。采用尼莫地平法計算療效指數(shù)：療效指數(shù)＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分× 100%。痊愈：臨床表現(xiàn)消失或基本消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：臨床表現(xiàn)顯著改善，60%≤療效指數(shù)＜90%；有效：臨床表現(xiàn)均有好轉(zhuǎn)，30% ≤療效指數(shù)＜60%；無效：臨床表現(xiàn)無明顯改善，甚則加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對照組32例患者中，男14 例，女18 例；年齡39～57 歲，平均（47.84±4.33）歲；病程5～23 個月，平均（12.53 ± 4.85）個月。觀察組32例患者中，男13例，女19例；年齡42～56 歲，平均（48.31 ± 2.66）歲；病程4～18 個月，平均（11.94±3.79）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后IRLS、HAMD 及PSQI評分比較表1 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的IRLS、HAMD 及PSQI 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的IRLS、HAMD 及PSQI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對IRLS、HAMD及PSQI評分的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）、24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分比較Table 1 Comparison of International Restless Legs Syndrome Severity Scale（IRLS），24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s，分）

表1 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）、24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分比較Table 1 Comparison of International Restless Legs Syndrome Severity Scale（IRLS），24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例32 32 32 32 IRLS評分17.97±3.22 10.78±1.45①18.22±2.64 9.94±1.32①②HAMD評分21.44±2.90 17.25±1.93①21.72±2.43 11.78±2.73①②PSQI評分14.91±1.86 10.44±1.41①14.50±1.85 7.75±1.44①②

2. 3 2 組患者治療前后血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清IL-6、CRP、TNF-α 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對血清IL-6、CRP、TNF-α水平的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 2 Comparison of serum levels of interleukin 6（IL-6），C-reactive protein（CRP）and tumor necrosis factor α（TNF-α）between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s）

表2 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 2 Comparison of serum levels of interleukin 6（IL-6），C-reactive protein（CRP）and tumor necrosis factor α（TNF-α）between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例32 32 32 32 IL-6/（pg·mL-1）35.41±6.33 25.22±3.33①36.44±8.96 18.81±6.45①②CRP/（mg·L-1）14.91±2.02 9.75±2.37①15.16±2.29 7.97±1.43①②TNF-α/（pg·mL-1）35.34±4.84 22.03±4.50①35.22±6.58 17.88±3.65①②

2.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對中醫(yī)證候積分的降低幅度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment （±s）

表3 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment （±s）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例32 32治療前19.97±2.50 20.03±2.85治療后9.88±2.15①7.41±3.87①②

2.5 2組患者治療后臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為93.75%（30/32），對照組為87.50%（28/32）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療后臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression after treatment[例（%）]

3 討論

不寧腿綜合征（RLS）以安靜或晚間休息時出現(xiàn)下肢為主的迫切活動肢體，伴蟻爬感、麻木疼痛、瘙癢等不適感為主要臨床表現(xiàn)，通過適當運動、按摩或熱敷局部可緩解癥狀。RLS的西醫(yī)發(fā)病機制尚不明確，目前研究大多認為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵代謝-多巴胺功能異常等有關(guān)[6]。鐵是多巴胺D2 受體及多巴胺合成限速酶即酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的合成，若鐵代謝障礙或缺乏則腦內(nèi)合成的多巴胺將減少，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙而發(fā)生RLS。另外，國外不少研究發(fā)現(xiàn)RLS與炎癥因子相關(guān)，炎癥因子如C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等可反映RLS 的嚴重程度[5，12]。炎癥和氧化應激導致鐵利用缺陷[5]，腦內(nèi)肝殺菌肽受炎癥因子如IL-6、TNF-α等調(diào)控后在腦內(nèi)顯著表達，其與膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合后可減少腦內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能而誘發(fā)RLS[4]。炎癥因子表達水平上升還與多種慢性疾病如抑郁癥、卒中后抑郁、阿爾茨海默病等腦部疾病相關(guān)[13-14]，血清TNF-α、IL-6 激進炎癥反應可誘發(fā)抑郁癥。RLS 與抑郁情緒關(guān)系密切，目前認為多巴胺能異常是RLS 與抑郁情緒常見的病理基礎(chǔ)，提示炎癥因子可能參與RLS與抑郁情緒的細胞水平調(diào)節(jié)機制，故調(diào)控炎癥因子表達有助于治療RLS抑郁情緒患者。

目前大部分學者將RLS 歸屬于中醫(yī)“痹證”范疇[15]，古代中醫(yī)學各類著作中可散見其癥狀的描述，如明代醫(yī)家薛己的《內(nèi)科摘要》曰：“夜間少寐，足內(nèi)酸熱。若釀久不寐，腿內(nèi)亦然，且兼腿內(nèi)筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安，必至倦極方寐?！备叨阮愃朴赗LS患者夜臥時出現(xiàn)腿部異常感覺和活動進而影響睡眠的癥狀。中醫(yī)認為，本病多由稟賦不足，或久病年老體弱，致臟腑功能低下，氣血化生不足，復加外感風寒濕邪，或臟腑功能失調(diào)，痰濕內(nèi)生，致氣血運行不暢，筋脈痹阻，久則氣血不達，肢體筋肉肌膚失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病，其與五臟相關(guān)，但與肝關(guān)系最為密切。肝藏血，主疏泄，清代醫(yī)家唐容川的《血證論》曰：“木之性主乎疏泄……木氣沖和調(diào)達，不致遏郁，則血脈通暢”，四肢百骸得肝血濡養(yǎng)，肝氣和暢，心境愉悅。若肝不藏血，陰血虛少，無以養(yǎng)筋，則可見下肢酸麻、隱痛、蟻爬感，甚則腿部拘攣不安等不適；“肝體陰而用陽”，肝體之陰不足，則肝陽不及，木氣不達，疏泄功能失常而肝氣郁結(jié)，情志失調(diào)，日久情緒抑郁，多疑多慮，加之下肢不寧，又可并見夜間不得眠，故RLS 抑郁情緒屬中醫(yī)“痹證”與“郁證”合病，肝郁血虛是其重要病機。《證治匯補·郁證》曰：“皆因氣不周流，法當順氣為先”，故遵“木郁達之”之法，治以疏肝解郁，養(yǎng)血柔筋，給予柴胡疏肝散加味方治療本病，臨床取得滿意療效。

柴胡疏肝散記載于《景岳全書》中，其重在疏肝解郁、活血通絡，尤其適用于肝郁氣結(jié)的RLS抑郁情緒患者[16]，同時本方亦能有效抑制炎癥因子如血清TNF-α、IL-6的釋放[17]。柴胡疏肝散加味方以柴胡為君藥，其味辛、苦，性微寒，入肝、膽經(jīng)，功善疏泄，暢肝開郁，能使人體氣機通達調(diào)暢，《雷公炮制藥性解》稱其能“疏通肝木，推陳致新”。重用白芍養(yǎng)肝補血柔筋，與柴胡相配可補肝體而復肝陽之用，如《本草新編》所言：“犯氣郁者……一時又遇拂抑，則肝氣必傷……治法必須解肝木之憂郁……舍芍藥之酸，又何物可以舒肝乎，是肝腎兩傷，必有資于芍藥”。陳皮、枳殼理氣寬中，與柴胡共同升降氣機，木郁達之。川芎、香附均為血中氣藥，能理氣開郁，行血止痛。當歸、雞血藤可補血活血，增補血之效，且雞血藤屬藤類，有行血舒筋活絡之功，可謂行補兼?zhèn)?，尤其適合血虛類痹證。合歡皮解郁安神，酸棗仁補心肝陰血，與茯神共主寧心安神。甘草調(diào)和諸藥，緩急和中。全方共奏疏肝解郁、養(yǎng)血柔筋、寧心安神之功效。從柴胡疏肝散的現(xiàn)代藥理研究分析，其含有萜類、皂苷類、黃酮類及酚酸類等抗抑郁成分[18-19]，一可上調(diào)5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲腎上腺素（NE）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量而發(fā)揮抗抑郁作用[20]；二可通過降低外周血血清TNF-α、IL-6 等炎癥細胞因子含量，保護海馬神經(jīng)元以治療抑郁癥[19]。酸棗仁內(nèi)含酸棗仁生物堿等抗抑郁成分，其發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠及抗抑郁作用主要通過減少額葉5-HT 和DA 含量[21]。當歸含有多糖、黃酮類和氨基酸等多種成分，具有促進造血及增強免疫等功能，臨床常用于血虛類疾病，同時當歸亦能抑制IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)的釋放[22]。雞血藤醇提取物有明顯的補血作用，亦能抑制花生四烯酸、內(nèi)源性二磷酸腺苷等釋放，發(fā)揮抗血小板聚集作用[23]；其水提物可降低TNF-α、人核轉(zhuǎn)錄因子κBp65（NF-κBp65）及白細胞介素1β（IL-1β）在大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)的表達，以抑制炎癥反應發(fā)揮抗抑郁作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組的總有效率為93.75%（30/32），對照組為87.50%（28/32），組間比較（秩和檢驗），觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組；且觀察組在改善國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）評分、24 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分和中醫(yī)證候積分以及血清IL-6、CRP、TNF-α等炎癥因子水平方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。表明在普拉克索緩釋片治療基礎(chǔ)上加用柴胡疏肝散加味方可進一步改善患者RLS 的嚴重程度、抑郁程度及睡眠質(zhì)量，提高RLS 抑郁情緒患者的生活質(zhì)量，同時提示抑制炎癥因子表達可能是其發(fā)揮治療作用的機制，相比單純西藥治療，其療效更佳，值得臨床推廣應用。

不足之處在于，本研究僅納入64 例在本院接受治療、病程為3～24 個月的RLS 抑郁情緒患者，樣本量較少，且僅為單中心研究，也未納入病程更長的患者，故確切的結(jié)論有待未來開展多中心、大樣本以及納入更長病程的RLS 抑郁情緒患者的隨機對照研究來加以證實。