許國博， 徐衛(wèi)方， 高運(yùn)吉， 張瑞， 張羽若

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518000）

新型冠狀病毒感染，又稱新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），疫情爆發(fā)至今已有3年多時(shí)間，是全球仍然面臨的一場異常艱巨的遭遇戰(zhàn)。隨著疫情的全球大流行，新型冠狀病毒感染在我國境內(nèi)傳播與擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)也將長時(shí)間持續(xù)存在。面對新型冠狀病毒感染，中醫(yī)藥在疫情診治中體現(xiàn)的獨(dú)特優(yōu)勢受到業(yè)界的廣泛關(guān)注。作為深圳市新型冠狀病毒感染中醫(yī)藥救治專家組成員，徐衛(wèi)方教授曾運(yùn)用崗藿抗感湯參與深圳市第三人民醫(yī)院新型冠狀病毒感染的中醫(yī)藥救治，收到良好的療效。為客觀評價(jià)崗藿抗感湯辨治新型冠狀病毒感染的臨床療效及其安全性，遂開展崗藿抗感湯治療新型冠狀病毒感染的前瞻性臨床研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1. 1 研究對象及分組選取2022年6月23 日至2022年8月5日深圳市第三人民醫(yī)院收治的72例新型冠狀病毒感染濕毒郁肺型患者為研究對象，根據(jù)入院順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組及崗藿抗感湯組，每組各36 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過深圳市第三人民醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)[批件號(hào)：GZYLL（KY）-2021-002]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[1]中新型冠狀病毒肺炎（即新型冠狀病毒感染）的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[1]中濕毒郁肺型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱，咳嗽痰少，或有黃痰，憋悶氣促，腹脹，便秘不暢。舌質(zhì)暗紅，舌體胖，苔黃膩或黃燥，脈滑數(shù)或弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述新型冠狀病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及濕毒郁肺型的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18 ～80 歲之間，起病在10 d 以內(nèi)；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。須同時(shí)滿足以上條件者方可入選。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①新型冠狀病毒感染危重型以及合并急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、多臟器衰竭等危重病患者；②合并有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病，如心力衰竭（心功能Ⅳ級(jí)）、血液病、慢性腎臟?。–KD）5 期以及存在免疫缺陷（惡性腫瘤、器官或骨髓移植、獲得性免疫缺陷等）或在過去3個(gè)月服用過免疫抑制劑的患者；③合并有精神疾病或精神異常的患者；④有酗酒史的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥有藥物濫用史或依賴史的患者；⑦對研究用藥過敏的患者；⑧使用了單克隆抗體治療的患者；⑨3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床研究的患者。以上任何一項(xiàng)選擇“是”的受試者，均不能進(jìn)入研究，應(yīng)予以排除。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；②中途退出研究或雖未明確退出研究，但不再接受本研究用藥及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測的患者；③臨床資料收集不完整，從而影響療效判定的患者。符合以上任一條件者均屬于脫落、剔除病例，并記錄在案。

1.6 治療方法

1. 6. 1 常規(guī)治療組 按照診療方案給予基礎(chǔ)治療，包括吸氧、臥床休息、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、生命體征監(jiān)測等，可根據(jù)病情予以抗病毒治療，必要時(shí)可予以抗菌藥物，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物。根據(jù)病情監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、生化指標(biāo)（肝酶、心肌酶、腎功能等）、凝血功能、血沉、動(dòng)脈血?dú)夥治?、影像學(xué)檢查等。療程為7 d。

1.6.2 崗藿抗感湯組 在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合崗藿抗感湯加減治療。崗藿抗感湯的方藥組成：廣藿香10 g、崗梅根15 g、金銀花10 g、連翹10 g、荊芥10 g、防風(fēng)10 g、羌活10 g、柴胡10 g、蒼術(shù)10 g、人工牛黃0.3 g（沖服）。可根據(jù)臨床情況隨癥加減。上述中藥均由深圳市第三人民醫(yī)院中藥房提供并統(tǒng)一煎煮。每日1劑，常規(guī)煎取400 mL，分早晚兩次溫服。療程為7 d。

1. 6. 3 注意事項(xiàng) 2 組患者體溫若連續(xù)2 h 超過38.5 ℃以上，給予非甾體類藥物口服退熱，所使用藥物及劑量需記錄在案。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]制定中醫(yī)證候評分量表，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，分無、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別賦值0、2、4、6 分，對患者的發(fā)熱、咳嗽、咯痰、氣促等癥狀進(jìn)行評分，觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.7.2 炎癥指標(biāo)檢測 參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[1]及柳葉刀發(fā)表的《Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan，China》[3]確立相關(guān)炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）、淋巴細(xì)胞百分比（LYM%）、CRP、PCT及IL-6。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)的變化情況。

1.7.3 病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 計(jì)算新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時(shí)間，以最后一次檢測結(jié)果和時(shí)間為準(zhǔn)。如果患者咽拭子檢測病毒核酸陰性后，轉(zhuǎn)天進(jìn)行咽拭子和鼻拭子新型冠狀病毒核酸雙采檢測；如果鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測雙陰，轉(zhuǎn)陰時(shí)間從核酸檢測雙陰當(dāng)天開始計(jì)算。

1.7.4 Borg自覺疲勞評分 使用Borg自覺疲勞量表，根據(jù)受試者自覺呼吸困難或疲勞程度進(jìn)行評分，分值越高，表示疲勞程度越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后Borg自覺疲勞評分的變化情況。

1.7.5 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]制定療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，60% ≤證候積分減少＜90%。有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30% ≤證候積分減少＜60%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。總有效率=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.6 安全性評價(jià) 觀察2組患者住院期間不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況，評價(jià)2組治療方案的安全性。

1. 8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]描述，組內(nèi)及組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較常規(guī)治療組36 例患者中，男19 例，女17 例；年齡18 ～65 歲，平均（44.94±13.32）歲；起病時(shí)間2 ～6 d，平均（3.97±1.0）d；基礎(chǔ)疾病方面，伴高血壓病2 例，過敏性鼻炎3 例，慢性咽炎1 例，慢性支氣管炎2 例，支氣管哮喘1 例，糖尿病1 例；病情嚴(yán)重程度方面，普通型11例，輕型25例；因基礎(chǔ)疾病需合并用藥3例。崗藿抗感湯組36例患者中，男20例，女16例；年齡22 ～81歲，平均（45.67±13.74）歲；起病時(shí)間2 ～6 d，平均（4.0±1.04）d；基礎(chǔ)疾病方面，伴高血壓病1 例，過敏性鼻炎2 例，慢性咽炎2 例，慢性支氣管3 例，支氣管哮喘1 例，糖尿病2 例；病情嚴(yán)重程度方面，普通型13例，輕型23例；因基礎(chǔ)疾病需合并用藥4 例。2 組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病情嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2. 2 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且崗藿抗感湯組的降低幅度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組新型冠狀病毒感染患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with COVID-19 before and after treatment（±s，分）

表1 2組新型冠狀病毒感染患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with COVID-19 before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與常規(guī)治療組治療后比較

組別常規(guī)治療組崗藿抗感湯組例數(shù)/例36 36治療前18.61±5.16 19.33±4.52治療后4.42±1.95①1.03±0.60①②

2.3 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的WBC、NEU、LYM、NEU%、LYM%、CRP、PCT 及IL-6 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的LYM 和LYM%均較治療前明顯升高（P＜0.01），且崗藿抗感湯組的升高幅度均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2 組患者的WBC、NEU、NEU%、CRP、PCT 及IL-6 治療前后及治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組新型冠狀病毒感染患者治療前后炎癥指標(biāo)比較Table 2 Changes in inflammatory indexes between the two groups of patients with COVID-19 before and after treatment[±s或M（P25，P75）]

表2 2組新型冠狀病毒感染患者治療前后炎癥指標(biāo)比較Table 2 Changes in inflammatory indexes between the two groups of patients with COVID-19 before and after treatment[±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與常規(guī)治療組治療后比較

組別常規(guī)治療組崗藿抗感湯組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例36 36 36 36 WBC/（×109·L-1）7.20±1.06 6.92±1.02 7.06±1.05 6.91±0.88 NEU/（×109·L-1）4.51±0.81 4.16±0.88 4.27±0.73 4.18±0.67 LYM/（×109·L-1）1.45±0.31 1.81±0.32①1.49±0.22 2.17±0.25①②NEU%/%62.62±5.64 61.39±5.07 61.89±5.77 60.37±6.83組別常規(guī)治療組崗藿抗感湯組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例36 36 36 36 LYM%/%20.11±2.61 26.63±6.04①20.34±2.20 31.84±4.75①②CRP/（mg·L-1）5.42±2.60 5.33±2.71 5.31±2.70 5.16±2.79 PCT/（ng·mL-1）0.06（0.03，0.08）0.04（0.04，0.05）0.06（0.04，0.07）0.04（0.03，0.05）IL-6/（pg·mL-1）4.65（3.02，6.19）4.0（2.84，5.76）4.82（3.81，5.86）5.48（4.10，6.58）

2.4 2組患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較表3結(jié)果顯示：2組患者新型冠狀病毒核酸檢測全部轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率均為100%；其中常規(guī)治療組最短轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3 d，最長轉(zhuǎn)陰時(shí)間為7 d，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為5.28 d，中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為6 d；崗藿抗感湯組最短轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3 d，最長轉(zhuǎn)陰時(shí)間為7 d，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為5.03 d，中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為5 d。組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組新型冠狀病毒感染患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較Table 3 Comparison of the nucleic acid negativeconversion time between the two groups of patients with COVID-19[M（P25，P75）]

2. 5 2 組患者治療前后Borg 自覺疲勞評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的Borg 自覺疲勞評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Borg自覺疲勞評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且崗藿抗感湯組的降低幅度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組新型冠狀病毒感染患者治療前后Borg自覺疲勞評分比較Table 4 Comparison of Borg fatigue scores between the two groups of patients with COVID-19 before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.6 2組患者臨床療效比較表5結(jié)果顯示：治療1周后，2組患者的總有效率均為100.00%（36/36），組間比較（Fisher精確概率法），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組新型冠狀病毒感染患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with COVID-19[例（%）]

2.7 安全性評價(jià)住院期間，2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，均痊愈出院。

3 討論

新型冠狀病毒感染可歸屬于中醫(yī)“疫病”“濕毒疫”等范疇，疫情爆發(fā)至今已有3年多時(shí)間，全球100多個(gè)國家及地區(qū)均受到波及，期間某些變異新型冠狀病毒傳播能力更強(qiáng)，同時(shí)還可能存在免疫逃逸現(xiàn)象，對人類的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。而面對新型冠狀病毒這一未知領(lǐng)域，我國中醫(yī)藥在疫情診治中發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢。馮利民等[4]對40例COVID-19 確診患者采用宣肺敗毒中藥顆粒治療，研究結(jié)果表明宣肺敗毒顆粒能提高患者的淋巴細(xì)胞（LYM）水平，降低降鈣素原（PCT）水平，同時(shí)改善患者臨床癥狀，縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。奚肇慶等[5]的研究結(jié)果顯示，羌藿祛濕清瘟合劑對COVID-19患者有明顯的解熱和抑制炎癥效果，可改善患者臨床癥狀，提高患者臨床療效。章誠杰等[6]使用干姜小柴胡湯辨治新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染輕型患者，療效滿意，可有效改善患者的中醫(yī)證候，緩解患者抑郁、焦慮情緒。

崗霍抗感湯是本科室首席專家劉小虹教授針對外感熱病挾濕毒專門設(shè)立的一首方劑，基本藥物組成為廣藿香、崗梅根、金銀花、連翹、荊芥、防風(fēng)、羌活、柴胡、蒼術(shù)、人工牛黃等。該方結(jié)合嶺南地域及氣候特色，寒溫并用，多經(jīng)并治，具有疏表透邪、化濕解毒之功效。方中根據(jù)嶺南氣候條件，采用崗梅根、廣藿香為君藥，崗梅根味苦、甘，性寒，歸屬肺、肝、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、生津止渴的功效，常用于治療感冒、喉痹、熱病燥渴者，《陸川本草》記載其可“清涼解毒，生津止瀉。治熱病口燥渴，熱瀉，一般喉疾。”有體外試驗(yàn)[7]表明，崗梅根水提物有明顯的抑制呼吸道病毒能力。廣藿香味辛，性微溫，歸屬脾、胃、肺三經(jīng)，《本草述》記載廣藿香具有散寒濕、暑濕、郁熱、濕熱的功效，可用于治療外感寒邪，內(nèi)傷飲食，或飲食傷冷濕滯等癥，其?？芍魏肀?，有化痰、止咳作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[8]表明，廣藿香有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用。兩者一清一溫，共為君藥，從而達(dá)到散外邪、辟穢濁的目的。方中以金銀花、連翹相須配對，作為臣藥，外能辛涼透邪，助廣藿香芳香化濕之效，內(nèi)又解血中熱毒，增強(qiáng)崗梅根清熱解毒之功。荊芥、防風(fēng)、羌活性辛溫，雖性溫而不燥，以輕清靈動(dòng)之性撥動(dòng)周身氣機(jī)而助君藥祛邪外出，與金銀花、連翹配伍，增強(qiáng)散邪透表之功，共為臣藥。方中柴胡性微寒，味苦、辛，歸肝膽經(jīng)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具解肌發(fā)表之功效，配合君藥驅(qū)除肌肉腠理之淫邪，緩解肌肉酸痛的癥狀。蒼術(shù)為運(yùn)脾藥，具有健脾燥濕、祛風(fēng)散寒之功效，《本草綱目》記載其“甘而辛烈，性溫而燥，陰中陽也，可升可降。入足太陰、陽明，手太陰、太陽之經(jīng)”，既可助廣藿香逐濕淫，又可與荊芥、防風(fēng)、羌活、柴胡相伍以助其開腠理而祛邪外出。人工牛黃性涼、味苦，具有清熱解毒、豁痰醒神的功效，少佐可解熱毒，緩解咽痛等熱毒壅滯之癥。

本研究結(jié)果表明，崗藿抗感湯對新型冠狀病毒感染患者具有良好的臨床療效，能提升外周血淋巴細(xì)胞水平，降低Borg 自覺疲勞評分，改善中醫(yī)證候，特別在改善乏力、納呆、口渴等方面療效顯著。但本研究也存在一定不足，由于絕大多數(shù)患者發(fā)病早期就得到良好治療，很少出現(xiàn)肺部炎癥的情況，故此次研究未將肺部影像學(xué)表現(xiàn)作為觀察指標(biāo)；另外，由于本研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，且僅為單中心研究，研究結(jié)果可能存在偏倚，故確切的結(jié)論有待今后開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實(shí)。