劉仲元， 祝維峰

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州 510180；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510130）

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告及《中國(guó)卒中報(bào)告2019（中文版）》[1]指出，卒中是全球發(fā)病率及致殘率最高的疾病之一。很多腦卒中患者可伴有言語(yǔ)不利，表現(xiàn)為不同程度的言語(yǔ)理解能力下降、表達(dá)障礙、構(gòu)音障礙[2]，其中構(gòu)音障礙又是腦卒中患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率達(dá)30%～40%[3]。目前西醫(yī)尚無(wú)針對(duì)性的有明顯效果的治療藥物[4]，臨床上主要通過(guò)言語(yǔ)訓(xùn)練、針灸、口服中藥等方法治療。但在口服中藥制劑過(guò)程中，多種因素會(huì)影響藥物生物利用度，導(dǎo)致藥物無(wú)法完全進(jìn)入機(jī)體循環(huán)[5]，從而降低了藥物療效，導(dǎo)致治療結(jié)果往往差強(qiáng)人意。藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，鼻腔給藥起效迅速，具有吸收快、生物利用度高、使用方便、能避開肝臟首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[6]。從中醫(yī)角度分析，以鼻腔作為用藥刺激部位，將藥物納入鼻中，可以激發(fā)經(jīng)氣，疏通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)臟腑功能，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的。基于此，本研究在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥微乳制劑腦清噴鼻微乳噴鼻治療急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）伴言語(yǔ)不利（構(gòu)音障礙）患者，取得較為滿意的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2021年1月至2022年10月就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院且明確診斷為AIS 伴言語(yǔ)不利的患者，共60 例。按患者就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各30 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，批件號(hào)：2022NK041。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]制定的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起??；②出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀；③腦部電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶，或癥狀體征持續(xù)24 h以上；④影像學(xué)檢查排除腦出血和其他非血管性顱腦病變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的《中風(fēng)?。X梗死）中醫(yī)診療方案（2017年版）》中的中風(fēng)病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：神志清醒、半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)謇等；②次癥：頭痛、頭暈、惡心嘔吐等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；②處于缺血性腦卒中急性期；③根據(jù)改良Frenchay構(gòu)音障礙評(píng)估量表（FDA）診斷為構(gòu)音障礙；④年齡≥18 歲，性別不限；⑤意識(shí)清楚，能配合相關(guān)評(píng)估和治療；⑥愿意接受本方案治療并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①無(wú)癥狀性腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作，或經(jīng)檢查證實(shí)為腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病及其他繼發(fā)性顱腦病變的患者；②合并有嚴(yán)重肝、腎、心、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病的患者；③因其他原因引起的言語(yǔ)不利患者；④存在意識(shí)障礙或病情不穩(wěn)定的患者；⑤因顱腦外傷、喉部術(shù)后、氣管切開、帕金森病等影響言語(yǔ)功能的患者；⑥正在接受降纖等治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)觀察的患者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧依從性差，未按本研究方案進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1. 5 治療方法2 組患者均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括：①保持呼吸道通暢，必要時(shí)吸氧；②生命體征監(jiān)測(cè)；③急性期的特異性治療，如靜脈溶栓、抗凝、降纖、抗血小板聚集等；④并發(fā)癥的預(yù)防和處理。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予腦清噴鼻微乳（為本院生產(chǎn)的中藥微乳制劑，主要成分為麝香、冰片、川芎、石菖蒲、三七、薄荷等）噴鼻治療，每天3 次，每次3 噴（每噴含生藥相當(dāng)于麝香酮0.005 mg）；對(duì)照組給予空白噴鼻安慰劑（為本院生產(chǎn)的不含任何藥物的微乳制劑）噴鼻治療，每天3次，每次3噴。2組療程均為10 d。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 構(gòu)音障礙程度評(píng)估 采用改良Frenchay 構(gòu)音障礙評(píng)估量表（FDA）評(píng)分[8]評(píng)估患者的構(gòu)音障礙程度，該量表包括檢查反射、呼吸、唇、頜、軟腭、喉、舌、言語(yǔ)等8項(xiàng)，每項(xiàng)分2 ～6個(gè)條目，共28 個(gè)條目；分值越低，表示患者的構(gòu)音障礙越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后FDA評(píng)分的變化情況。

1.6.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]及相關(guān)研究[10]制定中風(fēng)病中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分表，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，分無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，主癥分別計(jì)為0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)為0、1、2、3 分，各項(xiàng)評(píng)分之和為中醫(yī)證候總積分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.3 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[10]評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損程度，該量表包括意識(shí)水平、凝視、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視等內(nèi)容，分值范圍為0 ～42 分；分?jǐn)?shù)越高，表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后NIHSS評(píng)分的變化情況。

1. 6.4 生活自理能力評(píng)估 采用Barthel 指數(shù)評(píng)分[11]評(píng)估患者的生活自理能力，該量表總分為100分；分?jǐn)?shù)越高，表示患者的生活自理能力越好。觀察2組患者治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分的變化情況。

1.7 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究制導(dǎo)原則（試行）》[12]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。（1）基本痊愈：治療后，中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；言語(yǔ)清晰度基本正常，F(xiàn)DA 評(píng)分為27 ～28 分；NIHSS 評(píng)分減少≥90%，病殘程度為0級(jí)。（2）顯效：治療后，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%；流涎嗆咳、面唇舌活動(dòng)、言語(yǔ)清晰度、音調(diào)音量等有較大改善，F(xiàn)DA評(píng)分提高2個(gè)等級(jí)或2個(gè)以上等級(jí)；45%≤NIHSS評(píng)分減少＜90%，病殘程度為1 ～3 級(jí)。（3）有效：治療后，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少＜70%；流涎嗆咳、面唇舌活動(dòng)、言語(yǔ)清晰度、音調(diào)音量等有所改善，F(xiàn)DA評(píng)分提高1個(gè)等級(jí)；18%≤NIHSS評(píng)分減少＜45%。（4）無(wú)效：治療后，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%；流涎嗆咳、面唇舌活動(dòng)、言語(yǔ)清晰度、音調(diào)音量等基本無(wú)改善，F(xiàn)DA評(píng)分無(wú)明顯變化；NIHSS評(píng)分減少＜18%?？傆行?（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組內(nèi)及組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較試驗(yàn)組30例患者中，男25例，女5例；平均年齡（64.77±10.82）歲；平均病程（6.50 ± 3.08）d。對(duì)照組30 例患者中，男21 例，女9 例；平均年齡（67.63±12.24）歲；平均病程（5.65±2.98）d。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療10 d 后，試驗(yàn)組的總有效率為93.33%（28/30），對(duì)照組為56.67%（17/30），組間比較（χ2檢驗(yàn)），試驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）[例（%）]

2.3 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的NIHSS評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且試驗(yàn)組的降低幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分比較Table 2 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment[M（P25，P75），分]

2.4 2 組患者治療前后FDA 評(píng)分比較表3 結(jié)果顯示：治療前，2組患者的FDA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的FDA 評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗(yàn)組的升高幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后改良Frenchay構(gòu)音障礙評(píng)估量表（FDA）評(píng)分比較Table 3 Comparison of modified Frenchay dysarthria assessment scale（FDA）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment （±s，分）

表3 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后改良Frenchay構(gòu)音障礙評(píng)估量表（FDA）評(píng)分比較Table 3 Comparison of modified Frenchay dysarthria assessment scale（FDA）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例30 30治療前10.80±6.10 13.83±5.95-1.590 0.056治療后19.77±5.87②③15.13±5.84①3.064 0.003 t值6.243 2.238 P值0.001 0.020

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且試驗(yàn)組的降低幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

表4 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例30 30治療前18.60±5.74 16.40±4.58 1.641 0.106治療后11.87±4.04②③14.50±4.51①-2.382 0.021 t值3.512 2.556 P值0.000 0.020

2.6 2組患者治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗(yàn)組的升高幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表5 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分比較Table 5 Comparison of Barthel Index scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

表5 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語(yǔ)不利患者治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分比較Table 5 Comparison of Barthel Index scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例30 30治療前49.00±33.69 46.33±28.65 0.330 0.742治療后72.67±21.80②③54.00±27.87①2.890 0.005 t值3.860 2.650 P值0.000 0.030

3 討論

言語(yǔ)不利在中醫(yī)學(xué)中又被稱為“語(yǔ)言謇澀”，是中風(fēng)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。中醫(yī)理論認(rèn)為，中風(fēng)后言語(yǔ)不利的病因主要因風(fēng)、火、痰、瘀閉阻腦絡(luò)，神失所養(yǎng)，舌竅失靈而導(dǎo)致[13]。從古至今，各醫(yī)家對(duì)其病機(jī)闡述多樣，至明清之際，已著重強(qiáng)調(diào)內(nèi)傷臟腑為本病發(fā)病關(guān)鍵，可歸納為風(fēng)、火、痰、瘀四種病理因素，主要涉及心、肝、脾、腎四臟[14]。臨床主要表現(xiàn)為不同程度的言語(yǔ)理解能力下降、表達(dá)障礙、構(gòu)音障礙等，對(duì)患者的生活造成了極大的影響。中醫(yī)認(rèn)為，鼻為清竅，與五臟六腑及經(jīng)絡(luò)聯(lián)系密切[6]?！独頊S駢文》記載：“納鼻而通十二經(jīng)”；《靈樞·邪氣藏府病形》曰：“十二經(jīng)，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[”；《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“五氣入鼻，藏于心肺，上使五色修明，音聲能彰”?？梢?jiàn)基于鼻與臟腑經(jīng)絡(luò)的聯(lián)系，藥物可經(jīng)鼻到達(dá)十二經(jīng)而發(fā)揮治療作用。經(jīng)絡(luò)是人體運(yùn)行氣血的通道，溝通內(nèi)外上下，內(nèi)屬于臟腑，外絡(luò)于肢節(jié)，在生理病理等方面有著非常重要的作用。而鼻與全身經(jīng)脈相通，因此，藥物入鼻后通過(guò)經(jīng)絡(luò)，可使機(jī)體營(yíng)衛(wèi)通利，陰陽(yáng)調(diào)和，從而達(dá)到治療疾病的目的。《靈樞·憂恚無(wú)言》曰：“咽喉者，水谷之道也。喉嚨者，氣之所以上下也。會(huì)厭者，音聲之戶也?？诖秸?，音聲之扇也。舌者，音聲之機(jī)也。懸壅垂者，音聲之關(guān)也。頏顙者，分氣之所泄也。橫骨者，神氣之所使，主發(fā)舌者也?！笨梢?jiàn)口、舌、咽等為言語(yǔ)之官，且為諸多經(jīng)絡(luò)循行所過(guò)，故經(jīng)鼻給藥可更好地治療中風(fēng)后言語(yǔ)不利。此外，鼻腔給藥可激發(fā)經(jīng)氣，疏通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)臟腑功能，從而起到治病效果。藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，鼻腔給藥起效迅速，具有吸收快、生物利用度高、使用方便、能避開肝臟首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[6]。

治中風(fēng)后言語(yǔ)不利不能離開治腦卒中。石學(xué)敏院士提出“竅閉神逆，神不導(dǎo)氣”這一中風(fēng)病的核心病機(jī)，醫(yī)家亦多遵循“醒腦開竅”法對(duì)中風(fēng)患者進(jìn)行治療。腦清噴鼻微乳治療中風(fēng)伴言語(yǔ)不利，正是基于醒腦開竅法而設(shè)，以芳香開竅醒腦的麝香、冰片為君，活血化瘀通絡(luò)的石菖蒲、川芎、三七為臣，以加強(qiáng)開竅醒神之效，并有行氣活血、通絡(luò)之功；薄荷芳香走竄，載藥上行為佐使；諸藥合用，氣血同治，共奏芳香開竅醒神、理氣活血通絡(luò)之功效；且藥物入鼻后可通過(guò)經(jīng)絡(luò)循行直達(dá)病所，從而改善言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等中風(fēng)后遺癥?，F(xiàn)代藥理研究[15]發(fā)現(xiàn)，麝香具有“芳香走竄”“引藥上行”的作用，其有效成分麝香酮對(duì)局灶性腦缺血大鼠模型的腦組織有較好的保護(hù)作用。陳艷明等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，冰片可提高藥物的生物利用度，增加藥物在腦組織中的分布。川芎的主要成分亦能擴(kuò)張小動(dòng)脈，抗血小板聚集，改善微循環(huán)[17]。薄荷醇具有促進(jìn)藥物在腦組織分布的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示：治療10 d 后，試驗(yàn)組的總有效率為93.33%（28/30），對(duì)照組為56.67%（17/30），組間比較，試驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Frenchay構(gòu)音障礙評(píng)估量表（FDA）評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明腦清噴鼻微乳經(jīng)鼻給藥治療急性缺血性腦卒中的總體臨床療效顯著，對(duì)中風(fēng)患者的中醫(yī)癥狀和語(yǔ)言功能均有一定改善作用，還可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者日常生活質(zhì)量。同時(shí)，其使用方便、快捷，患者順應(yīng)性好，適宜在臨床推廣使用。