劉蒙， 林尚明， 劉林華， 賀勁松

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

門(mén)靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是指門(mén)靜脈主干和（或）肝內(nèi)左右門(mén)靜脈分支內(nèi)的血栓形成，伴或不伴腸系膜和脾靜脈血栓。PVT是肝硬化常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，該病在肝硬化患者中的發(fā)病率為7%～26%不等，是普通人群的7 倍以上，且其發(fā)病率隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加[1]。研究[2-3]表明，肝硬化合并PVT 時(shí)可增加長(zhǎng)期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和移植后死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)肝硬化并PVT 的專(zhuān)屬病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其歸屬于“積聚”“鼓脹”“血積”等范疇。本病多因肝病日久，正氣虧虛，加之手術(shù)金刃所傷，肝血虧損，導(dǎo)致氣虛血瘀，脈絡(luò)阻塞而引發(fā)。

由于肝硬化相關(guān)的凝血功能障礙和出血的高風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)抗凝治療往往難以應(yīng)用于肝硬化合并PVT 患者[4]，這使得該病的治療成為臨床上的一道難題，而中醫(yī)學(xué)的加入為該病的治療方案增加了更多的可能性。因此，早期發(fā)現(xiàn)、提前預(yù)防對(duì)于肝硬化患者避免發(fā)生PVT 尤為重要。本研究通過(guò)對(duì)深圳市中醫(yī)院收治的475例肝硬化患者進(jìn)行回顧性研究，尋找肝硬化并發(fā)PVT 的危險(xiǎn)因素及中醫(yī)證型分布規(guī)律，以期為臨床預(yù)防、診斷以及中西醫(yī)結(jié)合治療PVT提供參考。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組回顧性收集2017年1月1日至2022年3月31 日就診于深圳市中醫(yī)院肝病科住院部一、二病區(qū)并確診為肝硬化的患者，共475 例。依據(jù)肝硬化有無(wú)合并PVT分為合并PVT的觀察組（PVT 組）62 例和無(wú)合并PVT 的對(duì)照組（非PVT組）413例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝硬化診治指南》[5]中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，將患者分為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、濕熱瘀阻證、肝郁脾虛證、肝腎兩虛證等5種證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①2017年1月1 日至2022年3月31 日期間就診于深圳市中醫(yī)院肝病科住院部一、二病區(qū)；②符合上述肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡滿18 周歲，性別不限；④觀察組患者腹部彩色超聲提示血管（門(mén)靜脈主干、門(mén)靜脈左右分支、脾靜脈、腸系膜上靜脈）管腔內(nèi)大小不等、形態(tài)不規(guī)則的異?；芈?，電子計(jì)算機(jī)X 線斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）增強(qiáng)后顯示門(mén)脈系統(tǒng)內(nèi)低密度并略有強(qiáng)化、門(mén)脈有充盈缺損等的PVT 影像學(xué)特征，而對(duì)照組患者經(jīng)影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)血管（門(mén)靜脈主干、門(mén)靜脈左右分支、脾靜脈、腸系膜上靜脈）管腔內(nèi)血栓形成；⑤臨床資料收集完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②未滿18 周歲的患者；③合并有肝細(xì)胞癌及其他惡性腫瘤的患者；④布加綜合征患者；⑤嚴(yán)重心肺功能不全或腎功能不全的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦臨床資料收集不完整的患者。

1.5 研究方法

1. 5. 1 資料收集 （1）通過(guò)深圳市中醫(yī)院的病歷系統(tǒng)，收集患者的性別、年齡、肝硬化史、肝性腦病、腹腔積液、食管胃底靜脈曲張、Child-Pugh分級(jí)、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分等臨床資料。（2）采集患者的血液樣本，檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、空腹血糖、肌酐、甲胎蛋白（AFP）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。（3）通過(guò)腹部彩色超聲測(cè)量患者的門(mén)靜脈主干內(nèi)徑值。

1.5.2 中醫(yī)證型分布規(guī)律及危險(xiǎn)因素分析 根據(jù)上述中醫(yī)辨證分型，探討2組患者的中醫(yī)證型分布規(guī)律；通過(guò)多因素二元Logistic 回歸模型分析篩選肝硬化患者并發(fā)PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，對(duì)有序分類(lèi)變量組間比較使用秩和檢驗(yàn)，對(duì)無(wú)序分類(lèi)變量組間比較使用χ2檢驗(yàn)。獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析采用多因素二元Logistic 回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較本研究共納入患者475 例，其中男性362 例，PVT 組49 例，非PVT 組313 例；女性113 例，PVT 組13 例，非PVT 組100 例。PVT組平均年齡（57.42 ± 12.80）歲，非PVT 組（53.72 ±12.66）歲。表1 結(jié)果顯示：2 組患者的性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病等方面資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而2 組患者的年齡、是否脾切除、是否有食管胃底靜脈曲張破裂出血史、有無(wú)腹水等方面資料比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組肝硬化患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with liver cirrhosis[例（%）]

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肝儲(chǔ)備功能比較表2 結(jié)果顯示：2 組患者的ALT、GGT、肌酐、WBC、PLT、空腹血糖、AFP等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而2 組患者的AST、TB、ALB、ALP、Hb、PT、D-D、門(mén)靜脈主干內(nèi)徑、MELD 評(píng)分、Child-Pugh 分級(jí)等指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組肝硬化患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肝儲(chǔ)備功能比較Table 2 Comparison of laboratory parameters and liver reserve function between the two groups of patients with liver cirrhosis[±s或M（P25，P75）]

表2 2組肝硬化患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肝儲(chǔ)備功能比較Table 2 Comparison of laboratory parameters and liver reserve function between the two groups of patients with liver cirrhosis[±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，組間比較

項(xiàng)目ALT/（U·L-1）AST/（U·L-1）②GGT/（U·L-1）TB/（μmol·L-1）②ALB/（g·L-1）②ALP/（U·L-1）①肌酐/（μmol·L-1）WBC/（×109·L-1）Hb/（g·L-1）②PLT/（×109·L-1）PT/s②D-D/（mg·L-1）②門(mén)靜脈主干內(nèi)徑/cm②空腹血糖/（mmol·L-1）AFP/（μg·L-1）MELD評(píng)分/分②Child-Pugh分級(jí)/[例（%）]②A級(jí)B級(jí)C級(jí)PVT組（62例）24.50（16.80，34.70）35.00（27.00，53.00）36.30（21.60，65.00）32.30（21.60，65.00）35.87±7.17 96.00（76.00，130.00）77.00（60.00，89.00）3.96（2.77，5.23）126.15±31.50 72.00（49.00，180.00）15.05（13.50，17.60）2.59（1.12，5.89）11.60±3.15 5.25（4.71，6.29）2.30（1.30，4.50）11.36±5.32 24（38.71）21（33.87）17（27.42）非PVT組（413例）25.2（18.20，38.10）30.00（24.00，40.00）32.00（20.00，59.20）21.80（15.00，38.60）40.62±8.04 82.00（66.00，177.00）75.00（64.00，87.00）4.37（3.25，5.63）132.59±26.42 106.00（63.00，156.00）13.70（12.70，15.30）0.53（0.28，1.71）11.92±1.77 5.09（4.69，5.78）2.60（1.70，5.10）9.04±5.05 260（62.95）101（24.46）52（12.59）t/Z值-0.682-3.065-0.971-2.955 4.391-2.052-0.001-1.661-4.273-1.271-4.335-7.617-4.102-1.205-1.719-3.326 15.320 P值0.495 0.002 0.331 0.003＜0.001 0.040 0.999 0.097＜0.001 0.204＜0.001＜0.001＜0.001 0.228 0.086 0.001＜0.001

2.3 中醫(yī)證型分布及證型與PVT發(fā)生相關(guān)度表3結(jié)果顯示：本研究納入475 例患者，分為5 種證型。PVT 組中，氣虛血瘀證所占比例最大，占29.03%（18/62），其次為濕熱瘀阻證，占27.42%（17/62），其他依次為氣滯血瘀證[16.13%（10/62）]、肝郁脾虛證[14.52%（9/62）]、肝腎兩虛證[12.90%（8/62）]。非PVT 組中，肝郁脾虛證所占比例最大，占29.06%（120/413），其余證型所占比列大致相當(dāng)，分別為氣虛血瘀證[19.61%（81/413）]、肝腎兩虛證[17.43%（72/413）]、氣滯血瘀證[16.95%（70/413）]和濕熱瘀阻證[16.95%（70/413）]。肝硬化合并PVT 與無(wú)合并PVT 患者的中醫(yī)證型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組肝硬化患者的中醫(yī)證型分布情況比較Table 3 Distribution of TCM syndrome types in the two groups of patients with liver cirrhosis[例（%）]

2.4 肝硬化合并PVT 危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的資料納入多因素Logistic回歸模型中分析，結(jié)果表明：是否脾切除[OR=5.068，95%CI（2.073-12.390）]、有無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血史[OR=2.441，95%CI（1.201-4.961）]、門(mén)靜脈主干內(nèi)徑[OR=1.370，95%CI（1.191-1.575）]為影響肝硬化患者并發(fā)PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05或P＜0.01），結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 影響肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓（PVT）的Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Logistic regression analysis results for the influencing factors of the complication of PVT in patients with liver cirrhosis

3 討論

門(mén)靜脈血栓（PVT）的發(fā)病通常是多因素相互作用造成的，與其他血栓形成機(jī)制一樣，其主要是由Virchow 三聯(lián)征（緩慢的血液流動(dòng)、高凝和內(nèi)皮損傷）的3 個(gè)病理因素的復(fù)雜作用決定的。然而，在肝硬化患者中，這些機(jī)制在PVT 發(fā)展中的確切作用尚不清楚。在正常生理狀態(tài)下，門(mén)靜脈系統(tǒng)（portal venous system，PVS）由于其低壓、慢流量、缺乏靜脈瓣膜、高容量血流動(dòng)力學(xué)和高門(mén)靜脈順應(yīng)性組成一套獨(dú)特的血管環(huán)境，使血栓不易形成。然而，肝硬化的發(fā)生打破了這一環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

本研究通過(guò)對(duì)肝硬化患者肝功能指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)辨證分型的分析得出如下結(jié)論：PVT 組患者與非PVT 組患者在天冬氨酸轉(zhuǎn)肽酶（AST）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）、血紅蛋白（Hb）、D-二聚體（D-D）、門(mén)脈主干內(nèi)徑、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、年齡、是否脾切除、是否有食管胃底靜脈破裂出血史、是否有腹水以及中醫(yī)辨證分型分布方面存在差異。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，門(mén)靜脈主干內(nèi)徑、是否脾切除以及是否有食管胃底靜脈破裂出血史是肝硬化并發(fā)PVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

門(mén)靜脈增寬的主要原因是門(mén)脈壓力升高。壓力增大使得門(mén)脈增寬，從而導(dǎo)致門(mén)靜脈血流減少、門(mén)靜脈流速降低。大量研究[7-11]表明，門(mén)靜脈流速降低是導(dǎo)致PVT 發(fā)生的重要因素。Nicoar?-Farc?u O 等[6]和Zocco M A等[7]經(jīng)研究后提出15 cm/s的預(yù)測(cè)閾值，即在肝硬化患者中，當(dāng)多普勒超聲上顯示高門(mén)靜脈血流速度小于15 cm/s 時(shí)發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。此外，門(mén)脈壓力的升高導(dǎo)致PVS 側(cè)支形成，將大量的門(mén)靜脈血流轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，引起“偷竊效應(yīng)”。

多項(xiàng)臨床研究表明，脾切除術(shù)是肝硬化患者發(fā)生PVT 的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，肝硬化患者行脾切除術(shù)后發(fā)生PVT 的概率為18.3%～53.6%[12]。究其原因則是因?yàn)槠⑶谐g(shù)后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變以及血液高凝狀態(tài)[13]。行脾切除術(shù)時(shí)，除了手術(shù)本身會(huì)離斷或結(jié)扎脾門(mén)周?chē)芡猓g(shù)中對(duì)血管的鉗夾、擠壓等動(dòng)作也可能損傷血管壁，使血小板（PLT）吸附于暴露的內(nèi)膜下膠原，從而啟動(dòng)凝血途徑，促進(jìn)血栓形成[14]。肝硬化行脾切除術(shù)后門(mén)脈壓力降低、血流減小，導(dǎo)致血流速進(jìn)一步減慢，加之術(shù)后脾靜脈殘端結(jié)扎形成的盲端內(nèi)易形成湍流，使該部位易生成血栓，并且隨著時(shí)間推移血栓會(huì)隨著血流方向逐漸向門(mén)靜脈延伸[14-16]。除此以外，脾切除術(shù)后PLT 的升高也增加了血栓形成的概率，PLT的反跳性升高破壞了原有的凝血平衡，使門(mén)靜脈系統(tǒng)傾向高凝狀態(tài)。

食管胃底靜脈破裂出血是肝硬化患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為11.1%[17]。當(dāng)肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈破裂出血時(shí)，機(jī)體會(huì)激活多條通路、激發(fā)多種凝血因子參與止血，外源性與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)均被激活，PLT受到刺激后會(huì)釋放出儲(chǔ)存的物質(zhì)，與此同時(shí)，酶促反應(yīng)的作用使可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白原，導(dǎo)致血液凝固形成PVT[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化PVT 組與非PVT 組患者在中醫(yī)證型分布方面存在顯著性差異。PVT組患者中，氣虛血瘀型患者占比最多（29.03%），占總數(shù)的近三分之一，而非PVT 組氣虛血瘀型患者僅占19.61%，這與肝硬化并PVT 患者的肝脾受損、氣虛血瘀、脈絡(luò)瘀阻的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)相吻合。呂靖等[19]對(duì)62 例肝硬化并PVT 患者進(jìn)行證候統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者符合氣虛血瘀證的臨床表現(xiàn)。王忠成等[20]使用益氣補(bǔ)虛活血中藥治療肝硬化并PVT患者，取得顯著的療效。

綜上所述，肝硬化患者存在門(mén)脈主干內(nèi)徑增寬、行脾切除術(shù)及有食管胃底靜脈破裂出血史這幾種情況時(shí)，發(fā)生PVT 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。而肝硬化并發(fā)PVT 患者的中醫(yī)證型更傾向于氣虛血瘀證。但由于本研究為單中心的回顧性研究，且樣本數(shù)量相對(duì)不足，故確切的結(jié)論有待今后開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究來(lái)加以證實(shí)。