李小露 張婷

艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）是醫(yī)院相關性腹瀉的主要原因，尤其是抗生素相關性腹瀉已對公共衛(wèi)生安全構成嚴重威脅[1-2］。在過去的幾十年里，由于高毒力菌株的出現(xiàn)，兒童CDI的患病率和嚴重程度逐年增高。CDI的復發(fā)率為5%～50%，平均約為20%，首次復發(fā)后的再復發(fā)率可高達45%～75%[3］。CDI的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕癥感染者可有腹瀉，多為水樣便，有特殊馬糞樣臭味，重癥感染者可有黏液膿血便或排出腸管樣偽膜。除腸道表現(xiàn)外，CDI也可伴隨全身癥狀，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等，嚴重者可能合并脫水、電解質紊亂、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、中毒性巨結腸、腸穿孔，甚至休克、死亡[4-5］。嬰兒和兒童可發(fā)生嬰兒猝死綜合征、溶血性貧血、溶血性尿毒綜合征、壞死性小腸結腸炎等[6］。兒童感染艱難梭菌的危險因素包括長時間住院，大量使用抗生素和質子泵抑制劑，合并基礎疾?。ㄈ缑庖呷毕莶?、先天性巨結腸、囊性纖維化），有胃腸道手術史等[7］。CDI的高發(fā)病率和高死亡率給患者帶來了沉重的負擔，也給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了日益增長的經(jīng)濟負擔，亟須尋找合適的治療方法。故本文主要對兒童CDI的治療及其進展進行介紹，為選擇最優(yōu)治療方案開辟新思路。

1 停用非必要抗菌藥物

在考慮患兒為CDI后，首先應盡快停用非必要抗菌藥物，已有研究[8］結果表明，繼續(xù)使用抗菌藥物會影響后續(xù)臨床療效并增高CDI復發(fā)率。如果確認實驗室檢查結果會延遲（＞48 h）或患兒出現(xiàn)暴發(fā)性CDI，應根據(jù)經(jīng)驗開始抗菌藥物治療；其他患兒應在確診后開始治療，以防止抗菌藥物的過度使用，產(chǎn)生其他多重耐藥菌[9］。此外，抗動力藥物的使用也可能會增加不良后果的發(fā)生風險。

2 抗菌藥物的選擇

2.1 甲硝唑和萬古霉素 常規(guī)治療CDI的抗生素為甲硝唑和萬古霉素。2018年2月15日，美國傳染病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國醫(yī)療保健流行病學會（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）發(fā)布的《成人和兒童艱難梭菌感染臨床實踐指南（2017年更新版）》[4］（簡稱2017年指南）中，推薦口服萬古霉素為兒童CDI的一線治療方案。由于艱難梭菌常規(guī)不進行藥物敏感試驗，因此關于甲硝唑耐藥的報道較少，研究[10］顯示其耐藥率為0～35%。20世紀80年代、90年代的2項隨機對照研究[11-12］顯示，甲硝唑和萬古霉素治療CDI的療效無明顯差異，但其后的研究[13-14］顯示，口服萬古霉素治療CDI的療效優(yōu)于甲硝唑。大多數(shù)研究均比較了10 d治療方案，表明10 d療程足以緩解癥狀，也有一些患兒的治療反應延遲，尤其是應用甲硝唑治療者。有研究[4］提示，甲硝唑治療CDI的有效率下降，若治療10 d癥狀仍無緩解，治療時間可延長至14 d?？诜紫踹蛑委熃ㄗh用于輕度CDI初期，不建議重癥CDI患兒使用。曾有病例報道重復使用甲硝唑可能造成肝損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15］。2017年指南推薦萬古霉素用于治療CDI，尤其對于重癥患者，萬古霉素的有效率顯著高于甲硝唑；針對復發(fā)性艱難梭菌感染（recurrentClostridium difficileinfection，RCDI），萬古霉素可以選擇分次給藥或逐漸減藥方案[4］。也有研究[16-17］發(fā)現(xiàn)，其耐藥率也較前增高，達到6%～41%。對于單用甲硝唑治療后復發(fā)的CDI患兒，應考慮常規(guī)療程口服萬古霉素。對于已接受常規(guī)療程甲硝唑和口服萬古霉素治療后仍多次復發(fā)CDI的患兒，應更換治療方案[4］。

2.2 非達霉素 非達霉素是針對革蘭陽性厭氧菌和需氧菌的窄譜抗生素，主要通過抑制細菌蛋白質合成來發(fā)揮作用，最早于20世紀70年代末開始研發(fā)。既往研究[18-19］比較了口服萬古霉素與非達霉素用于CDI的療效，發(fā)現(xiàn)非達霉素的療效優(yōu)于萬古霉素，且可抑制耐萬古霉素腸球菌和念珠菌的過度生長，但針對RCDI的治療，尤其是復發(fā)2次以上患兒的治愈率和有效性仍較低。2021年IDSA和SHEA發(fā)布的《成人艱難梭菌感染管理指南（2021年重點更新版）》中將非達霉素替代萬古霉素作為成人CDI治療的首選藥物[20］。目前，國外正在進行CDI患兒的達霉素三期臨床試驗，研究[21］發(fā)現(xiàn)與萬古霉素相比，非達霉素耐受性良好，在CDI患兒中顯示出更高的治愈率。美國FDA和歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）批準將其用于CDI患兒（EMA將兒科患者定義為體重至少為12.5 kg；FDA將兒科患者定義為6月齡及以上的CDI患兒）[22-23］。如果使用甲硝唑或萬古霉素治療CDI初期，非達霉素可以作為首次CDI復發(fā)的首選藥物，但在反復感染時需要調整非達霉素的劑量或應用萬古霉素序貫減量方案等，但國內目前尚未開展非達霉素的應用。

2.3 其他抗菌藥物 其他的治療藥物還有替考拉寧、替加環(huán)素、利福昔明等。替考拉寧是一種糖肽類藥物，具有抗艱難梭菌活性，但關于其抗菌療效的研究較少，目前研究主要集中于成人，暫無針對兒童的相關研究。一項前瞻性觀察性研究[24］比較了萬古霉素與替考拉寧在重癥CDI患者中的療效，發(fā)現(xiàn)替考拉寧有更高的治愈率（90.7%比79.4%）和更低的復發(fā)率（9.3%比34.3%），但差異均無統(tǒng)計學意義。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素，可用于治療重癥CDI患者。一項回顧性觀察隊列研究[25］將替加環(huán)素單藥與標準治療（口服萬古霉素聯(lián)合靜脈甲硝唑）進行了對比，結果顯示接受替加環(huán)素治療后治愈率更高、并發(fā)癥更少。利福昔明是一種非氨基糖甙類抗生素，2017年指南推薦其可用于RCDI患者在使用萬古霉素后的序貫治療[4］。美國FDA批準利福昔明用于治療≥12歲的旅行者腹瀉、難治性炎癥性腸病和小腸細菌過度生長，因此2017年指南也提出利福昔明可用于治療CDI患兒[4］。

3 腸菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）

FMT是指將健康人（供體）糞便中分離的菌群、病毒等多種微生物，食物分解消化后產(chǎn)物，微生物的各種代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質等，通過鼻胃管、十二指腸管、胃鏡和結腸鏡等途徑注入患者（受體）腸道內，以重建腸道菌群平衡，修復腸黏膜屏障，抑制炎癥反應，調節(jié)機體免疫，治療特定腸道內和腸道外疾病的一種特殊方法[4］。FMT可用于標準抗生素治療失敗的多次復發(fā)的CDI患兒，研究[26］顯示，F(xiàn)MT治療CDI的成功率為81%～90%。FMT亦成功應用于治療IBD合并RCDI，并且目前尚無研究顯示其會加重IBD本身的癥狀[27］。

通過不同途徑的FMT治療RCDI患兒的成功率為90%～100%[28］。除了FMT的有效性以外，有研究[29］顯示，F(xiàn)MT可改善患兒的腸道菌群。FMT也可用于免疫功能低下的患者。在一項多中心回顧性研究[30］中，共納入80例免疫功能低下、復發(fā)、難治或嚴重CDI的患者，其中有5例為6.5～15.0歲年齡段的兒童接受FMT治療。雖然該研究未對兒童免疫缺陷進行詳細描述，但其結果表明，單次FMT治愈率為78%，且隨訪12周后無復發(fā)。美國一項大型多中心回顧性研究[31］納入了335例接受FMT治療且隨訪時間超過2個月的患者（年齡范圍11個月～23歲），結果顯示271例（80.9%）患者治愈，單次FMT治愈率為86.6%。FMT在成人疾病中應用廣泛，目前尚無關于FMT治療兒童疾病的標準。由于FMT治療CDI的有效性已得到了普遍認同，美國胃腸病協(xié)會在2013年提出了關于FMT治療CDI的共識，內容涵蓋腸道準備、劑量、患者和捐獻者的評估等[32］，2017年指南也指出FMT可用于治療RCDI[4］。我國也在2016年提出關于兒童FMT的共識，內容涵蓋準備條件、操作流程、供者的選擇、禁忌證等[33］。

FMT治療兒童RCDI需動態(tài)評估其腸道菌群變化情況并適當調整糞菌的劑量。在許多臨床試驗中，應用FMT治療難治性CDI或RCDI均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，但FMT應用于兒童的安全性和有效性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來證明。有限的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)MT治療兒童復發(fā)性CDI后，部分患兒發(fā)生的并發(fā)癥包括腹痛、嘔吐、稀便等，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應[29，34］。FMT可能會導致不良事件的發(fā)生，因此，應全面評估潛在的風險和獲益，并對患者進行長期的系統(tǒng)性隨訪，以監(jiān)測不良反應。

4 新興治療

CDI單抗Bezlotoxumab（Zinplava）是一種針對艱難梭菌毒素B的新型靶向治療藥物，已被美國FDA批準上市，并進行多中心臨床試驗，2022年美國胃腸病協(xié)會推薦其可用于治療高?；颊咭灶A防復發(fā)[35］。其他治療還有熊去氧膽酸、分子藥物如RS3123可通過抑制細菌蛋氨酸t(yī)RNA合成酶阻斷蛋白質合成[36］。

5 預 防

某些藥物可能起到預防CDI復發(fā)的作用，研究[37］顯示，在結束標準抗生素（通常是甲硝唑或萬古霉素）治療后應用利福昔明有預防CDI復發(fā)的作用。此外，應用益生菌也可預防CDI。近年的多項研究[38-39］顯示，使用微生態(tài)制劑如RBX2660、SER-109、VE303等也可起到預防CDI復發(fā)的作用。艱難梭菌毒素抗體和疫苗也在研發(fā)中，未來可能會得到應用。

總之，目前兒童CDI的治療可以根據(jù)實際情況進行調整。非達霉素已被證明在兒童CDI治療結束后30 d內的持續(xù)臨床應答優(yōu)于萬古霉素，但在國內尚無應用，且目前缺乏比較兒童使用甲硝唑與萬古霉素和（或）非達霉素的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。RCDI的治療應根據(jù)既往治療中使用的藥物方案進行調整。FMT可有效應用于多次復發(fā)的CDI。此外，需對兒童CDI治療方案進一步開展前瞻性研究，以獲得更全面的循證依據(jù)。