董雷 肖瑞萍 楊峰 耿春輝 張威 鞏躍生

結(jié)直腸癌（CRC）又稱大腸癌，包括結(jié)腸癌和直腸癌。有數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2030 年，全球可能達到220 多萬新發(fā)病例和110 萬死亡病例[1]，需要指出的是，在年輕人和成年人群中CRC 發(fā)病率每年都在增加[2]。在我國，CRC 的發(fā)病率和死亡率一直在快速增長，究其原因，可能是由于國人生活方式和飲食方式的改變，例如：肥胖、缺乏身體活動、不良飲食、飲酒和吸煙等都可能造成CRC 的發(fā)生[3，4]。由于CRC 的早期癥狀并不明顯，當出現(xiàn)直腸出血、貧血或腹痛，大多數(shù)患者已經(jīng)處于晚期，此時腫瘤細胞已具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性。有研究指出，CRC 的5 年生存率僅為50%左右[5]，因此開發(fā)治療CRC 效果更好的藥物就顯得尤為重要。目前對CRC 的治療包括手術(shù)切除、放療、免疫治療和靶向治療[6]，這些治療有效抑制了癌癥的進展，但是放化療由于其副作用嚴重影響患者的生活質(zhì)量，其治療效果并不令人滿意[7]，因此，開發(fā)新型、高效但低毒的抗CRC 藥物成為臨床一個重要的研究目標。

中醫(yī)是世界上最古老的醫(yī)學體系之一，大多數(shù)傳統(tǒng)的中藥來自于中草藥植物。近年來，我國涌現(xiàn)了許多治療CRC 的中藥制劑，如珍香膠囊、抗癌平丸、貞芪扶正顆粒、黃芩湯等，這些中藥制劑有效減輕了化療、放療、靶向治療和免疫治療等造成的危害[8]。研究表明，多糖是中藥提取物中的一個重要成分，具有較強的抗腫瘤、抗炎和抗氧化活性，且毒副作用低。隨著中醫(yī)藥作為主流藥物的認可度不斷提高，中藥多糖在臨床治療CRC 方面的應(yīng)用也越來越多[9]。本研究系統(tǒng)總結(jié)黃芪、白毛藤、靈芝、桔梗等多種重要的中藥多糖在抗CRC 進程方面的研究進展，以期為CRC 的臨床治療提供理論支持。

1 多糖的作用及應(yīng)用

多糖是一類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且龐大的糖類物質(zhì)，由多個單糖分子縮合、失水而成。其普遍存在于動物、植物、微生物體內(nèi)，和蛋白質(zhì)、脂類一樣，在生命活動中扮演重要的角色。進一步的研究表明，其還具有抗病毒、抗腫瘤、增強機體免疫等功能[10]。

由于多糖是豐富的可再生資源，且具有生物相容性、親水性、生物降解性和低細胞毒性等特性，因此多糖的研究越來越受到科研者們的重視。研究表明，中藥多糖可以避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，防止生物分子降解，從而發(fā)揮有效的治療效果[11]，如三子固本方多糖對糖尿病腎病小鼠腎損傷具有保護作用[12]，紅花多糖可以改善腦組織損傷[13]等，這些研究充分表明了多糖有應(yīng)用于疾病治療的潛力。通過檢索閱讀近幾年的文獻，根據(jù)多糖治療CRC 的作用機制，我們總結(jié)了中藥多糖在抗CRC 方面的相關(guān)研究，見表1。

1.1 中藥多糖對CRC 細胞相關(guān)信號通路調(diào)控的研究多數(shù)研究表明，中藥多糖具有抗CRC 的作用，可以調(diào)節(jié)不同的信號通路，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號通路（PI3K/AKT）、絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK）、Wnt 信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β 信號通路（TGF-β）、非受體酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號通路（JAK-STAT）、核因子-κB（NF-κB）信號通路、Notch 信號通路、Hippo 信號通路、Hedgehog 信號通路等，其中NF-κB 信號通路和Wnt 信號通路在中藥多糖抗CRC 上被報道的相對較多。中藥多糖抗CRC 信號通路的使用情況匯總，見圖1。

表1 中藥多糖抗CRC 的相關(guān)研究

通過Wnt 信號通路抗CRC 的中藥多糖主要有五味子多糖、桔梗多糖和榆耳多糖等，其中五味子多糖和桔梗多糖主要是通過Wnt/β-catenin 信號通路激活核內(nèi)靶基因的表達[21]，五味子多糖和桔梗多糖在體外抑制CRC 干細胞的增殖，下調(diào)與腫瘤干細胞生物學相關(guān)的Wnt 信號通路的活性；榆耳多糖則是在細胞膜水平上抑制Wnt 信號及相關(guān)受體的表達，在細胞質(zhì)內(nèi)促進β-catenin 的降解，進而達到治療作用[32]。

此外，中藥多糖還可以通過NF-κB 信號通路調(diào)控CRC 的發(fā)生發(fā)展過程。在NF-κB 信號通路的相關(guān)報道中，紅花多糖通過上調(diào)NF-κB 信號，誘導(dǎo)巨噬細胞表型轉(zhuǎn)變，同時提高腫瘤壞死因子和一氧化氮的水平來促進CRC 細胞的凋亡[13]；黃芪多糖是通過降低NF-κB 信號通路p65 和神經(jīng)鈣黏蛋白的表達水平，升高上皮性鈣黏附蛋白的含量，從而發(fā)揮免疫保護作用，劉雷蕾等[14]研究顯示，黃芪多糖通過該信號通路在一定程度上可以抑制腫瘤生長，進而達到抗CRC 的目的；鐵皮石斛多糖則是通過NF-κB 信號通路來緩解結(jié)腸癌小鼠的異常脂代謝，改善小鼠的結(jié)腸縮短情況，降低結(jié)腸腫瘤的形成幾率，促進腸道免疫球蛋白sIgA 的分泌，維持腸組織中細胞因子的平衡，抑制信號通路的過分活躍，促進腫瘤細胞的凋亡[37]。除了這兩個信號通路外，AKT 信號通路也是中藥多糖抗CRC 的一個重要通路，云芝多糖[25]和蟲草多糖[22]均是通過該信號通路來抗CRC。此外，還有研究表明，地皮菜多糖可以通過NF-κB 和AKT 兩種信號通路激活巨噬細胞，進一步抑制大腸癌細胞增殖，達到抗CRC的效果[33]。

1.2 中藥多糖對結(jié)直腸癌細胞的調(diào)控作用研究

1.2.1 抑制CRC 細胞增殖 王東宏等[16]研究了不同劑量白毛藤多糖對CRC 細胞標志蛋白表達水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物濃度增加，標志蛋白水平降低，表明白毛藤多糖可抑制CRC 細胞的增殖，且呈劑量依賴性。青錢柳多糖作為一種重要的天然植物多糖，已有研究證實其藥理活性作用十分廣泛，主要包括抗炎、抗氧化、增強免疫以及抗腫瘤作用，體外研究顯示青錢柳多糖對人CRC 細胞有顯著的增殖抑制作用，能顯著抑制CRC 細胞克隆和降低細胞存活率[20]。

1.2.2 誘導(dǎo)細胞凋亡 靈芝是一種經(jīng)典的傳統(tǒng)中藥，研究表明，靈芝多糖可通過B 細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相關(guān)X 蛋白（Bax）、磷酸-細胞外調(diào)控蛋白激酶（P-ERK）的上調(diào)和裂解半胱天冬酶-3 表達和Bcl-2、磷酸絲氨酸/蘇氨酸激酶1（p-Akt1）和環(huán)氧-酶（COX-2）表達的下調(diào)，誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細胞（HCT-116）凋亡，說明靈芝多糖具有對抗CRC 的功效[38，39]。蟲草多糖是冬蟲夏草提取物，具有廣泛的藥理作用。研究表明，蟲草多糖能夠顯著抑制CRC 細胞增殖，增加細胞自噬和誘導(dǎo)細胞凋亡[22]。紅花多糖是從紅花花瓣中提取的活性組分之一，具有抗腫瘤和免疫控制作用。研究表明，紅花多糖通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化來抑制CRC 細胞的生長，且可通過上調(diào)腫瘤壞死因子和一氧化氮的水平來誘導(dǎo)CRC 細胞凋亡[34]。

1.2.3 阻滯細胞周期 五味子是一種草藥植物資源，自古以來具有醫(yī)用和食用雙重功能。五味子多糖作為其藥理作用的主要成分之一，對結(jié)CRC 的治療具有較好的效果[21]。研究顯示，花粉多糖具有抗腫瘤作用，其作用機理是抑制CRC 細胞增殖，誘導(dǎo)形態(tài)變化，通過上調(diào)關(guān)鍵細胞凋亡相關(guān)蛋白觸發(fā)細胞凋亡，并在G0/G1 階段阻止細胞周期。有研究發(fā)現(xiàn)，花粉多糖可以通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變來顯著抑制CRC 細胞轉(zhuǎn)移。同時，花粉多糖在裸鼠成瘤實驗中也表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性[31]。此外，通過阻滯細胞周期抑制CRC的多糖還有當歸多糖、桔梗多糖和黃芩多糖等。

1.2.4 抑制癌細胞遷移、侵襲 黃芪多糖是豆科植物黃芪的主要活性成分，可以增強細胞活性，維持細胞的正常結(jié)構(gòu)，降低肺癌患者外周循環(huán)髓源性抑制細胞水平，改善機體免疫功能[40]，還可以有效促進抗原遞呈能力，發(fā)揮CD8+T 細胞的功能，增強機體抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的能力，表現(xiàn)出多重抗腫瘤作用。此外，黃芪多糖還可以通過改善機體免疫應(yīng)答，提高機體免疫功能，抑制機體的移植瘤生長。研究表明，黃芪多糖可能是通過調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子的表達從而達到抗結(jié)直腸腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用[41]。

1.2.5 其他 關(guān)于中藥多糖抗CRC 的研究，還有許多報道，如：云芝多糖輔助放療抗CRC，最終提升了CRC 細胞凋亡率和細胞增殖抑制率[25]；桑黃多糖通過調(diào)控免疫而抑制腫瘤發(fā)展進程[26]；樺褐孔菌多糖通過激活炎癥小體來抑制CRC[27]；鐵皮石斛多糖通過恢復(fù)腸道屏障功能，增強腸道抗腫瘤免疫應(yīng)答來抑制CRC[28]。這些結(jié)果也說明了中藥多糖在抑制CRC 的進程中發(fā)揮重要作用。

通常情況下，中藥抗CRC 不是通過單一的作用機制來實現(xiàn)的。例如：在石榴皮抗CRC 的研究中，石榴皮中的安石榴甙是最有效的抗氧化合物，研究表明，安石榴甙主要是通過誘導(dǎo)活性氧介導(dǎo)的S 期細胞周期停滯和HT-29 細胞凋亡這兩種作用機制達到抗CRC 的目的[42]。青蒿素衍生物抗CRC 的作用機制主要是通過線粒體介導(dǎo)的途徑抑制細胞的遷移并誘導(dǎo)細胞凋亡[43]；黃芩素抗CRC 也是通過抑制CRC 細胞的遷移和增加細胞凋亡，降低結(jié)直腸腫瘤的生長和體積[44]。隨著中藥在CRC 中的應(yīng)用越來越多，相應(yīng)的抗CRC 的作用機制也會得到更深入的闡明。

2 總結(jié)與展望

中醫(yī)治療CRC 與西醫(yī)的理念不同，中醫(yī)更強調(diào)“整體觀”和“帶瘤生存”，其治療目標不僅是殺死癌細胞，控制腫瘤生長，還要提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期。隨著中醫(yī)藥技術(shù)的快速發(fā)展，中藥多糖在治療CRC 中發(fā)揮著重要作用。中藥多糖的抗CRC 的作用也逐漸受到科研人員的重視，表明多糖在臨床上具有巨大的應(yīng)用潛力。此外，中藥多糖在其他疾病中也展現(xiàn)了藥理應(yīng)用的多樣性，例如抗氧化[45]、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒[46]、降血壓[47，48]、局部性濕疹等各種領(lǐng)域均有涉及。隨著中藥多糖對CRC 的研究日益深入，中藥多糖在治療CRC 上的應(yīng)用也會越來越多。

由于中藥多糖的多樣性和復(fù)雜性，目前對中藥多糖治療CRC 的信號通路的研究還有待進一步深入。目前研究的中藥單體功能大多是在單體單一作用下的結(jié)果，但多個單體聯(lián)合使用是否具有更強效果的協(xié)同效應(yīng)尚不明確。此外，中藥多糖治療CRC 的活性多是在體外或動物模型中觀察到的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，其臨床應(yīng)用效果還有待進一步驗證。因此，在前期研究基礎(chǔ)上，將基礎(chǔ)實驗研究和臨床應(yīng)用研究兩種方式相結(jié)合，多角度、多層次地挖掘中藥多糖治療CRC 的作用方式和藥理機制，對開發(fā)中藥多糖創(chuàng)新藥、精準治療CRC、完善優(yōu)化CRC 治療方案具有重大意義。