王兆映 楊培培 袁牧 謝波 譚玉林

根據(jù)2020 全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年全球180 萬人死于肺癌，是高致死率癌癥之一，也是我國癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有新診斷肺癌病例的85%，是肺癌中最常見的組織學(xué)類型[2]。肺癌早期起病具有隱匿性，多數(shù)患者對癥狀感知不明顯，即使存在發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀，通常也會(huì)將該病癥和常見的支氣管炎歸為一類，未引起重視。后期就診時(shí)病癥惡化，多數(shù)患者腫瘤已經(jīng)侵犯大血管，并伴有明顯的肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、心肺功能差等，從而失去根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[3]。對于不能接受根治性手術(shù)的患者，化療或放化療聯(lián)合通常作為首選治療方法，能夠在一定程度上改善患者癥狀，延長生存期。但由于晚期患者腫瘤負(fù)荷較重，且放化療的相關(guān)并發(fā)癥較多，放射性肺炎、繼發(fā)性支氣管狹窄、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量，影響患者預(yù)后，且總體療效并不理想[4]。支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（BACE）作為肺癌治療的微創(chuàng)介入方法，通過導(dǎo)管將化療藥物直接注入腫瘤，可以延長化療藥物特異性作用于腫瘤部位的時(shí)間，降低全身毒副反應(yīng)[5]。BACE 還會(huì)導(dǎo)致腫瘤供血?jiǎng)用}血流受阻，使腫瘤缺血壞死，從而顯著提高臨床療效[6]。然而，目前關(guān)于BACE 和常規(guī)化療對NSCLC 患者治療效果的對比研究較少。因此，本研究回顧性分析在我院介入科接受BACE 治療的原發(fā)性NSCLC患者的臨床資料，以探究BACE 治療NSCLC 的臨床效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月～2022 年5 月我院收治的、組織學(xué)證實(shí)為NSCLC 的患者92 例作為研究對象，TNM 分期ⅢA～Ⅳ期，患者年齡45.9～77.4 歲，平均（61.89±2.83）歲。根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對照組，各46 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的NSCLC 患者；②TNM 分期ⅢA～Ⅳ期，不能耐受或拒絕手術(shù)者；③預(yù)期生存期>3 個(gè)月的患者；④無化療禁忌證者；⑤無其他原發(fā)性惡性腫瘤及并發(fā)癥者；⑥美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）評分≤2 分的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 個(gè)月內(nèi)使用其他化療或放療方案；②廣泛且無法控制的肺外轉(zhuǎn)移病灶；③惡病質(zhì)或心、肺、肝、腎衰竭；④嚴(yán)重感染或嚴(yán)重血小板減少等化療禁忌證；⑤有嚴(yán)重出血傾向、碘過敏等血管造影禁忌證；⑥術(shù)中血管造影檢測到支氣管動(dòng)脈和脊髓動(dòng)脈共干或兩者之間有吻合無法避開者。本研究患者或家屬接受治療前均簽署治療知情通知書，且經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對兩組性別、年齡、TNM 分期、ECOG 評分和病理類型基線資料進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料對比[n（%）]

1.2 治療方法對照組接受常規(guī)靜脈化療，根據(jù)不同病理類型選取合適方案。腺癌（ADC）患者給予培美曲塞（500mg/m2）+順鉑（75mg/m2）方案；鱗狀細(xì)胞癌（SCC）患者采用吉西他濱（1 000mg/m2）+順鉑（75mg/m2）方案。觀察組接受BACE 治療，患者接受術(shù)前指導(dǎo)后，局麻下采用Seldinger 技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈。通過動(dòng)脈血管鞘引入導(dǎo)管至主動(dòng)脈弓，找到支氣管動(dòng)脈開口后行血管造影以確定腫瘤的血液供應(yīng)，未見腫瘤染色者可進(jìn)一步行肋間動(dòng)脈及胸廓內(nèi)動(dòng)脈造影明確有無異位血供，確定腫瘤的供血?jiǎng)用}后，引入微導(dǎo)管超選插管技術(shù)對腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行超選，導(dǎo)管位置固定后灌注稀釋后的化療藥物，化療方案與對照組相同。灌注結(jié)束后，根據(jù)腫瘤大小和血供豐富程度選擇適當(dāng)大小的栓塞微球顆粒（直徑100～500μm），與適量的造影劑混合栓塞供血?jiǎng)用}，直至腫瘤供血?jiǎng)用}閉塞并出現(xiàn)造影劑潴留時(shí)停止栓塞。每3 周為1 個(gè)治療周期，每個(gè)治療周期結(jié)束后進(jìn)行計(jì)算機(jī)對比增強(qiáng)斷層掃描（CT）以觀察腫瘤病灶大小及活性。如果供應(yīng)血管和腫瘤強(qiáng)化消失，則不需要其他醫(yī)療干預(yù)。如果腫瘤仍有強(qiáng)化，則重復(fù)上述介入治療，并在4 個(gè)周期的治療后評估療效。在接下來的6 個(gè)月中，患者每個(gè)月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容包括影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT）以及實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)檢查。6 個(gè)月后，患者每隔3 個(gè)月隨訪1 次。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版評估治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），計(jì)算兩組患者的客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）。②炎癥因子：留取患者治療前及治療后1 周內(nèi)空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組患者的血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）指標(biāo)水平變化。③生活質(zhì)量評價(jià)：采用SF-36 量表計(jì)算兩組患者治療前后的生理機(jī)能、情感功能、社會(huì)功能以及一般健康狀況得分。④不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后發(fā)燒、胸痛、骨髓抑制以及惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較對照組中，CR 3 例，PR 23例，SD 12 例，PD 8 例；觀察組中，CR 6 例，PR 29例，SD 9 例，PD 2 例。兩組ORR 和DCR 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組炎癥因子水平比較兩組患者治療前炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組炎癥因子水平均下降，且觀察組患者GM-CSF、TNF-α、IL-2、IL-8 水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較在完成治療周期后隨訪患者生活質(zhì)量變化，觀察組SF-36 評分的生理機(jī)能、情感功能、社會(huì)功能以及一般健康狀況得分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表2 兩組患者臨床療效對比[n（%）]

表3 兩組患者炎癥因子水平對比（）

表3 兩組患者炎癥因子水平對比（）

表4 兩組患者SF-36 指標(biāo)對比（分，）

表4 兩組患者SF-36 指標(biāo)對比（分，）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組化療引起的惡心嘔吐、厭食、發(fā)熱等不良癥狀，口服藥物均得到緩解。兩組均未發(fā)生脊髓損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%（6/46），低于對照組的30.43%（14/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n（%）]

3 討論

肺癌根據(jù)組織病理學(xué)的不同可以分為NSCLC和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC 發(fā)病率占80%以上[1]，作為嚴(yán)重的腫瘤疾病，肺癌早期起病隱匿，不易篩查診斷。待出現(xiàn)明顯的臨床癥狀就診時(shí)多數(shù)患者已失去根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)。近年來，除了傳統(tǒng)的放化療，靶向及免疫的系統(tǒng)治療作為晚期患者的非手術(shù)療法也逐漸在臨床得到應(yīng)用，然而，全身放化療治療毒副作用較多，多數(shù)患者無法耐受，靶向及免疫治療費(fèi)用昂貴，臨床推廣也受到限制。BACE作為近年來新興的局部介入治療方法，以其微創(chuàng)、有效、易耐受、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，逐漸在肺癌的治療中引起重視。由于肺癌是起源于支氣管黏膜、腺體、氣管等部位的惡性腫瘤，一般會(huì)浸潤到支氣管腔內(nèi)或周圍，而支氣管黏膜的血液供應(yīng)主要依靠支氣管動(dòng)脈。這種解剖關(guān)系的存在，為肺癌的BACE 治療奠定了基礎(chǔ)[7]，BACE 通過將化療藥物經(jīng)導(dǎo)管沿腫瘤供血?jiǎng)用}直接注入病灶內(nèi)部，與淺表靜脈化療相比，一方面降低了化療藥物與外周血漿蛋白的結(jié)合率，保證了腫瘤區(qū)游離藥物濃度，從而提高治療效果[8]；另一方面，腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞也會(huì)使瘤區(qū)化療藥物的作用時(shí)間延長。腫瘤的血液供應(yīng)阻斷后，還可以使腫瘤病灶在化療藥物的細(xì)胞毒性作用之外發(fā)生缺血性壞死。尤其對于伴有咯血的肺癌患者，既能控制原發(fā)病灶的進(jìn)展，又能達(dá)到止血目的[9]。有研究顯示，BACE 的局部治療效果可以達(dá)到全身靜脈化療的2～6 倍[10]。本研究中，觀察組的短期DCR高達(dá)95.65%，ORR 達(dá)76.09%，均顯著高于對照組的82.61%和56.52%，這與Cao 等[11]的研究結(jié)果一致，證實(shí)了BACE 治療肺癌的短期療效顯著。此外，有前瞻性研究表明，對于支氣管動(dòng)脈供血的肺轉(zhuǎn)移瘤，BACE 同樣有著較高的DCR，全身毒性反應(yīng)更小，這可能與肺癌化療栓塞后腫瘤內(nèi)藥物更長時(shí)間釋放導(dǎo)致腫瘤大面積壞死，且局部高藥物濃度可以克服化療的耐藥性有關(guān)[12]。

慢性炎癥和機(jī)體免疫反應(yīng)有助于肺癌的發(fā)生和發(fā)展[13]。炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵信號分子，是由外周免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其參與機(jī)體正常的免疫穩(wěn)態(tài)，是伴隨腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的炎癥過程的一部分[14]。人體內(nèi)重要的細(xì)胞因子包括IL-2、IL-8、TNF-α 和GM-CSF等。其中GM-CSF 可以根據(jù)濃度及周圍環(huán)境發(fā)揮促炎和抗炎作用，當(dāng)由腫瘤細(xì)胞自身分泌時(shí)，GMCSF 可以通過促進(jìn)骨髓抑制細(xì)胞的發(fā)育導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸[15]。TNF-α 介導(dǎo)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，其持續(xù)釋放可能加重機(jī)體病理損傷，促進(jìn)腫瘤增殖。腫瘤患者體內(nèi)高水平的 TNF-α 與較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。IL-2 能夠激活人體自然殺傷細(xì)胞，參與機(jī)體免疫記憶和自身免疫性疾病的發(fā)生[17]。IL-8 是多種免疫細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，也是血管生成的誘導(dǎo)劑[18]。有研究顯示，上述細(xì)胞因子水平的高低與肺癌患者的診斷及預(yù)后相關(guān)，高水平的細(xì)胞因子往往代表著更嚴(yán)重的病情，與肺癌患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，BACE 術(shù)后患者的細(xì)胞因子水平較治療前顯著下降，患者腫瘤進(jìn)展得到良好控制，說明BACE 或許可以減少NSCLC 患者細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)患者的腫瘤微環(huán)境，改善病情及預(yù)后。

對于NSCLC 患者，生活質(zhì)量與生存時(shí)間同樣重要，是臨床治療中不可忽視的重要因素[19]?；颊咴诖_診肺癌晚期后，除面對死亡的恐懼而產(chǎn)生較大的精神心理負(fù)擔(dān)外，一些腫瘤本身引起的癥狀以及治療的副作用，如疼痛、惡心嘔吐等同樣影響患者的生活質(zhì)量。在本研究中我們觀察到，與接受靜脈化療的患者相比，接受BACE 治療的患者在生理機(jī)能、情感功能、社會(huì)功能以及一般健康狀況上得分均較高，總體生活質(zhì)量有所提高，而在不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制、發(fā)燒等不良反應(yīng)發(fā)生率低于靜脈化療組，表明與化療相比，BACE 在改善NSCLC 患者癥狀方面優(yōu)于靜脈化療，且具有良好的安全性。但值得注意的是，BACE是微創(chuàng)侵入性手術(shù)，在術(shù)中要注意造影過程中有無脊髓動(dòng)脈等異位交通血管存在，防止異位栓塞導(dǎo)致截癱等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[20]，術(shù)者精確的操作技術(shù)是患者安全及療效的保障。

綜上所述，BACE 相對于靜脈化療在治療NSCLC 患者中表現(xiàn)出更可靠的治療效果，能夠改善患者的生活質(zhì)量，而且不良反應(yīng)少、安全性高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。但本研究尚存在一定局限性，由于樣本量少且是單中心研究，后續(xù)仍待更大樣本、更多中心的進(jìn)一步驗(yàn)證以為臨床治療提供更好的決策依據(jù)。