李文婷 王晶

研究顯示，20%～30%的肝硬化失代償期患者因?yàn)楦腥救朐夯蛟谧≡浩陂g出現(xiàn)感染，而在這些病例中，10%的患者在同一次住院治療中不止發(fā)生一次感染[1～3]。肝硬化患者由于并發(fā)癥，需要頻繁就診治療，容易發(fā)生與醫(yī)院相關(guān)的感染，其中最典型的難以治療的是多重耐藥病原體（MDRO）感染[2，4，5]。多重耐藥菌（MDR）的流行率因國(guó)家而異，甚至因醫(yī)院而異。

肝硬化患者如果發(fā)生MDR 感染，其肝功能會(huì)迅速惡化，導(dǎo)致病死率增加。肝硬化合并感染患者使用抗生素治療，一方面抗生素的過度使用會(huì)導(dǎo)致抗生素耐藥，另一方面肝硬化患者中早期經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素的使用可能改善肝硬化患者的結(jié)局[6]。相關(guān)研究[7～10]一致認(rèn)為，治療MDR 應(yīng)該經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，而指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性抗生素用藥的依據(jù)是當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)、感染的嚴(yán)重程度和可能導(dǎo)致MDR 細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，了解當(dāng)?shù)豈DR 流行病學(xué)，識(shí)別感染MDRO 的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防及控制感染、改善肝硬化患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究統(tǒng)計(jì)我院肝硬化失代償期患者發(fā)生MDR 的菌群分布并分析耐藥性，同時(shí)分析MDR 感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)肝硬化合并多重耐藥感染患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇及感染的預(yù)防。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2020 年1 月～2022 年5 月在我院住院的肝硬化失代償期患者86 例，其中肝硬化合并MDR 感染患者44 例（A 組），肝硬化失代償期（重癥肝?。o感染患者42 例（B 組）。A 組中男21 例，女23 例，平均年齡（63.32±13.814）歲。B 組男18 例，女24 例，平均年齡（63.24±10.441）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2019 版《肝硬化診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]診斷為肝硬化失代償期的患者；②年齡≥18 歲；③合并自發(fā)性腹膜炎/尿路感染/肺炎/血流感染的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整（抗菌藥物敏感性實(shí)驗(yàn)缺失等）的患者；②疑似污染標(biāo)本的患者；③合并真菌感染的患者；④新型冠狀病毒感染患者。

1.2 研究方法收集所選患者的臨床資料，包括年齡、性別、住院原因、住院天數(shù)、并發(fā)癥、有無糖尿病、是否有創(chuàng)操作、過去90d 是否使用抗生素、總膽紅素、PT、白蛋白、腹部彩超結(jié)果及患者意識(shí)狀態(tài)，并進(jìn)一步行Child-Pugh 評(píng)分；統(tǒng)計(jì)MDR 感染部位，細(xì)菌培養(yǎng)的藥敏實(shí)驗(yàn)等臨床資料。根據(jù)MDR 的藥敏實(shí)驗(yàn)分析耐藥菌譜，同時(shí)分析MDR 感染的臨床危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)分離出的病原菌數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，分析其構(gòu)成及分布情況、耐藥性，比較兩組患者臨床資料，分析MDR 耐藥原因。應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中計(jì)量資料符合正態(tài)分布的使用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的對(duì)比使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示；多變量分析采用Logistic 逐步回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分布A 組44 例患者中，共分離出65株菌。其中革蘭陰性桿菌（GNB）22 株（33.85%），包括大腸埃希菌15 株（68.18%）、肺炎克雷伯桿菌6株（27.27%）、產(chǎn)酸克雷伯桿菌1 株（4.55%）；革蘭陽性球菌（GPB）43 株（66.15%），包括屎腸球菌31 株（72.09%）、糞腸球菌11 株（25.58%）、金黃色葡萄球菌1 株（2.33%）。

2.2 不同感染部位菌群分布在肝硬化合并細(xì)菌感染的患者中，最常見的感染部位是泌尿系45 株（69.23%），其次分別為腹腔11 株（16.92%）、下呼吸道6 株（9.23%）、血液3 株（4.62%）。不同感染部位菌群分布特點(diǎn)見表1。

2.3 GNB 耐藥情況大腸埃希菌對(duì)氨曲南、復(fù)方新諾明耐藥率較高，均為86.67%（13/15）；肺炎克雷伯桿菌對(duì)環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢他啶、左氧氟沙星有相同的耐藥率，均為50.00%。見表2。

表1 不同感染部位菌群分布特點(diǎn)

表2 GNB 耐藥情況

2.4 GPB 耐藥情況屎腸球菌對(duì)氨芐西林有較高的耐藥率，為90.32%，其次紅霉素為80.65%；糞腸球菌對(duì)紅霉素和利福平的耐藥率為81.82%、72.73%。屎腸球菌對(duì)利奈唑胺的耐藥率為6.45%，兩者對(duì)萬古霉素?zé)o耐藥性，為萬古霉素敏感腸球菌。見表3。

2.5 肝硬化合并MDR 感染的單因素分析兩組的年齡、性別、病因、住院原因、糖尿病、有創(chuàng)操作比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組在住院天數(shù)、Child-Pugh 評(píng)分，過去90 天使用抗生素及超過2 個(gè)臟器功能障礙比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表3 GPB 耐藥性情況

續(xù)表3

表4 肝硬化失代償期合并MDR 與肝硬化失代償期無感染患者資料對(duì)比

2.6 Logistic 逐步回歸分析納入住院天數(shù)、超過2個(gè)臟器功能障礙、Child-Pugh 評(píng)分及過去90 天使用抗生素構(gòu)建多因素Logistic 逐步回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院天數(shù)增加、超過2 個(gè)臟器功能障礙增加MDR 感染風(fēng)險(xiǎn)，是肝硬化合并MDR 的危險(xiǎn)因素。見表5。

3 討論

MDR 感染是一個(gè)全球性且日益嚴(yán)重的健康問題，國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在不到8 年的時(shí)間里，MDR感染率增加了近10%，提示失代償期肝硬化和急（慢）性肝衰竭患者存在抗生素耐藥的問題[12]。本地區(qū)關(guān)于肝硬化失代償期感染的研究較少，我們選擇了肝硬化失代償期患者包括肝衰竭、終末期肝病患者，對(duì)其多重耐藥情況進(jìn)行分析。

肝硬化患者的免疫受損與其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損及中性粒細(xì)胞功能障礙有關(guān)。而且肝硬化相關(guān)的免疫功能受損，也使得肝臟對(duì)循環(huán)血液系統(tǒng)中炎性介質(zhì)清除減少，從而增加其感染風(fēng)險(xiǎn)以及異常免疫反應(yīng)。所以肝硬化患者全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的易感性高于一般人群。其他導(dǎo)致肝硬化失代償期感染高發(fā)的因素包括腸壁通透性增加和隨之而來的病原菌易位、腸道傳輸時(shí)間延長(zhǎng)、病原菌過度生長(zhǎng)[13～15]。

有研究表明早期80%以上肝硬化患者主要為GNB 感染，從2000 年開始GPB 的感染率開始上升，目前幾乎占住院患者的50%[2，16]。住院、侵入性操作增加以及喹諾酮類藥物預(yù)防性使用改變了病原菌分布，并導(dǎo)致GPB（主要是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌）感染率增加[2，17，18]。目前國(guó)內(nèi)仍以GNB 為主要MDR，近幾年隨著三代頭孢菌素等抗菌藥物的廣泛使用，使病原菌耐藥性增加，在抗菌藥物的選擇壓力下，GPB 尤其腸球菌屬的陽性率逐年增加[19]。

胃腸道出血是肝硬化患者出現(xiàn)腸球菌感染的常見危險(xiǎn)因素[20，21]。先前使用過廣譜抗生素、留置中心靜脈導(dǎo)管、腹部手術(shù)史和近期膽道感染均為腸球菌感染的危險(xiǎn)因素[22]。在本研究中，MDR 以GPB為主，占比為66.15%，GNB 占33.85%。GPB 常見的病原菌依次為屎腸球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌，分別占 72.09%、25.58%、2.33%。分析原因：首先，一部分肝性腦病患者及重癥患者會(huì)留置導(dǎo)尿管，使尿路感染發(fā)病率上升，從而導(dǎo)致腸球菌感染率上升，腸球菌耐藥率增加；其次，有研究報(bào)道自身免疫性肝病或者原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的發(fā)病率較高，與其他肝硬化患者相比，PBC 患者的抗菌藥物暴露量可能更多，因?yàn)槟蚵犯腥撅L(fēng)險(xiǎn)更高，因此MDRO 感染風(fēng)險(xiǎn)更高[23～26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者合并MDR 常見的感染部位，即泌尿系的感染率呈迅速上升趨勢(shì)，腹腔排在第2 位，腸球菌成為多重耐藥的第一大菌群。然而國(guó)內(nèi)的研究中肝硬化常見感染部位為腹腔感染，常見的病原菌有大腸埃希菌等，如陳燕等[27]研究提示，肝硬化合并腸桿菌科細(xì)菌感染患者病原菌主要為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌。在本研究中的MDR GNB 以大腸埃希菌為主，占68.18%，其對(duì)復(fù)方新諾明高度耐藥，而常見的GPB 對(duì)氨芐西林高度耐藥。

因?yàn)榇嬖诓≡莆?，故?jīng)典的病原體包括大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌等GNB，所以第三代頭孢菌素是經(jīng)驗(yàn)性選擇的傳統(tǒng)性治療藥物。然而，GPB（腸球菌、葡萄球菌等）對(duì)頭孢菌素的耐藥性增加使得臨床對(duì)肝硬化患者感染的治療觀念發(fā)生轉(zhuǎn)變。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性第三代頭孢菌素治療失敗的腹腔感染，要考慮到腸球菌致腹腔感染原因?yàn)槟c球菌對(duì)頭孢菌素具有固有耐藥性[28]。

適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗感染治療可增加肝硬化失代償期患者的生存率，因此及早識(shí)別有MDRO 風(fēng)險(xiǎn)的患者對(duì)于優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)性治療選擇至關(guān)重要。本研究通過對(duì)肝硬化失代償期患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期合并MDR 感染和無感染患者在住院天數(shù)、Child-Pugh 評(píng)分及超過2 個(gè)臟器功能障礙方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過Logistic 逐步回歸分析顯示，住院天數(shù)、超過2 個(gè)臟器功能障礙是肝硬化合并MDR感染的危險(xiǎn)因素。所以盡量減少肝硬化失代償期患者住院時(shí)間、保證重要臟器的功能也可預(yù)防肝硬化失代償期患者發(fā)生MDR 感染。

肝硬化失代償期感染的控制和管理需要長(zhǎng)期進(jìn)行，需要不斷發(fā)現(xiàn)問題并尋找解決方案，因?yàn)楦斡不颊弑旧砻庖咔闆r與其他群體是有差異的。流行病學(xué)監(jiān)測(cè)（住院期間通過直腸和鼻拭子定期評(píng)估MDRO 的潛在攜帶者）[29，30]，快速微生物檢測(cè)（檢測(cè)MDRO 和MALDI-TOF MS 特異性基因靶點(diǎn)的微陣列或多重PCR 技術(shù)）[31，32]都可以密切地監(jiān)測(cè)肝硬化患者M(jìn)DR 感染的發(fā)生情況。

當(dāng)連續(xù)或長(zhǎng)時(shí)間輸注抗生素時(shí)，抗菌活性更高[33]。對(duì)失代償期肝硬化患者的研究證明，終末期肝病模型（MELD）評(píng)分較高的患者美羅培南清除率顯著降低，若合并急性或慢性肝衰竭時(shí)會(huì)影響藥物濃度[34]。在這種情況下，可以考慮進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），以確保在治療MDRO 感染時(shí)使抗生素充分暴露，通過選擇正確的藥物和給藥時(shí)間進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，以及根據(jù)微生物數(shù)據(jù)采取快速降級(jí)策略[35]來應(yīng)對(duì)MDR 感染。

目前，肝硬化失代償期患者菌群及疾病轉(zhuǎn)歸發(fā)生著變化，MDR 感染越來越多，且值得關(guān)注的是腸球菌的多重耐藥感染率明顯上升，在未來幾年可能會(huì)顯著增加。臨床中要優(yōu)化感染患者治療病程，重視肝硬化患者病原菌感染的（升高的）風(fēng)險(xiǎn)，以達(dá)到改善失代償期肝硬化合并MDR 感染患者的預(yù)后。本研究可能與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果有一定的差異，分析原因可能為單中心研究、納入標(biāo)本量較少有關(guān)，有待于多中心、擴(kuò)大標(biāo)本量以進(jìn)一步研究。