賴建軍 陳麗婷 胡海麗 蔣璐 高暢 喻冰琪 吳競(jìng) 吳稚冰

鼻咽癌在我國(guó)的發(fā)病率較高，其主要治療手段為以放射治療為主的綜合治療，其中的調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity modulated radiotherapy，IMRT）能給予腫瘤靶區(qū)更好的適形性和劑量跌落梯度，在更準(zhǔn)確地照射腫瘤區(qū)域的同時(shí)能更好地保護(hù)周圍危及器官（Organs at risk，OARs），是目前頭頸部腫瘤放療的主流技術(shù)方法[1，2]。在進(jìn)行鼻咽癌IMRT 放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，因頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且OARs 較多，傳統(tǒng)的人工勾畫(huà)方法不僅耗時(shí)費(fèi)力，且缺乏一致性和規(guī)范性，因此，自動(dòng)勾畫(huà)技術(shù)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[3～6]。

自動(dòng)勾畫(huà)程序是利用醫(yī)學(xué)圖像分割技術(shù)，在某種最優(yōu)算法下將參考圖像與待勾畫(huà)圖像的解剖特征進(jìn)行空間映射及轉(zhuǎn)換來(lái)完成自動(dòng)勾畫(huà)過(guò)程。本研究基于深度學(xué)習(xí)（Deep learning，DL）的連心智能云自動(dòng)勾畫(huà)平臺(tái)（AIcontour），通過(guò)對(duì)20 例既往行鼻咽癌放療的患者的放療計(jì)劃資料進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)基于人工勾畫(huà)的OARs 對(duì)AIcontour 自動(dòng)勾畫(huà)的相應(yīng)結(jié)構(gòu)勾畫(huà)質(zhì)量進(jìn)行幾何學(xué)評(píng)價(jià)、劑量學(xué)評(píng)價(jià)和時(shí)間測(cè)評(píng)，多維度系統(tǒng)性研究DL 自動(dòng)勾畫(huà)的OARs 在鼻咽癌IMRT 放療計(jì)劃中的可行性和臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與自動(dòng)勾畫(huà)在Raystation 計(jì)劃系統(tǒng)上選取已完成IMRT 治療的20 例鼻咽癌患者放療計(jì)劃資料，該20 例患者OARs 均為人工勾畫(huà)，并由主任醫(yī)師審核通過(guò)，其中OARs 包括腦干、脊髓、眼球、晶體、視神經(jīng)、腮腺、視交叉。將CT 圖像和人工勾畫(huà)的OARs 導(dǎo)入AIcontour 進(jìn)行相應(yīng)結(jié)構(gòu)的自動(dòng)勾畫(huà)。

1.2 自動(dòng)勾畫(huà)精度幾何學(xué)評(píng)價(jià)在AIcontour 上，以人工勾畫(huà)的OARs 輪廓體積為基準(zhǔn)真值，采用形狀相似性系數(shù)（Dice coefficient，DCS）、Jaccard 系數(shù)（Jaccard coefficient，JC）、Hausdorff 距離（HD）、體積差異（Volume difference，VD）指標(biāo)定量評(píng)估DL 自動(dòng)勾畫(huà)方法獲得的 OARs 輪廓體積的精確性。

1.2.1 DCS DCS 用于評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)OARs 的重合性。DCS=2×（Va∩Vm）/（Va+Vm），其中，Va 為自動(dòng)勾畫(huà)OARs 的體積，Vm 為人工勾畫(huà)OARs 的體積。DCS 值范圍0～1，DCS 值越接近于1，表示兩種勾畫(huà)方式的重合性越好。DSC>0.7 代表自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)的結(jié)構(gòu)重合性較好[3，4]。

1.2.2 JC JC 用于度量?jī)蓚€(gè)集合（A 和B）之間的相似性，定義為兩個(gè)集合交集的大小除以并集的大小，其計(jì)算公式為J（A，B）=|A∩B|/|A∪B|，0 ≤J（A，B）≤1，JC 數(shù)值越大，表示樣本相似度越高。

1.2.3 HD HD 是度量空間中任意兩個(gè)集合之間距離的量。定義空間中的兩個(gè)點(diǎn)集A={a1，a2，…}，B={b1，b2，…}，HD 用于衡量A、B 之間的距離，計(jì)算公式為HD（A，B）=MAX[H（A，B），H（B，A）]。

1.2.4 VD VD 是自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)結(jié)果體積差異，其計(jì)算公示為VD=Va-Vm，其中，Va 為自動(dòng)勾畫(huà)OARs 的體積，Vm 為人工勾畫(huà)OARs 的體積。

1.3 基于自動(dòng)勾畫(huà)的計(jì)劃設(shè)計(jì)將自動(dòng)勾畫(huà)的OARs 體積結(jié)構(gòu)導(dǎo)入Raystation 計(jì)劃系統(tǒng)相應(yīng)患者結(jié)構(gòu)集，重新以自動(dòng)勾畫(huà)的OARs 為劑量限制結(jié)構(gòu)進(jìn)行能量為6MV 的9 野均分IMRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)，最大子野數(shù)（Segments）為70 個(gè)，最小子野面積為2cm2，最小子野MU 為5。靶區(qū)處方劑量：PGTVnx 69Gy、PGTVnd 66Gy、PTV 60Gy，分32 次，95%靶區(qū)體積滿足處方劑量。

1.4 劑量學(xué)評(píng)價(jià)IMRT 放療計(jì)劃經(jīng)主任醫(yī)師審核通過(guò)后，同時(shí)勾選自動(dòng)勾畫(huà)和人工勾畫(huà)的OARs 體積進(jìn)行OARs 劑量學(xué)比較。評(píng)估以DL 自動(dòng)勾畫(huà)OARs 作為劑量限制結(jié)構(gòu)在進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，作為基準(zhǔn)真值人工勾畫(huà)的OARs 體積與自動(dòng)勾畫(huà)OARs體積的劑量學(xué)差異。

1.5 OARs 勾畫(huà)時(shí)間測(cè)評(píng)本研究20 例患者均由同一名主任醫(yī)師分別對(duì)納入的OARs 進(jìn)行人工勾畫(huà)、自動(dòng)勾畫(huà)、自動(dòng)勾畫(huà)加人工干預(yù)，分別記錄三種勾畫(huà)方式所需時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS 22.0 軟件對(duì)兩組勾畫(huà)的幾何學(xué)評(píng)價(jià)、劑量學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，行配對(duì)t檢驗(yàn)。三種不同勾畫(huà)方式的勾畫(huà)時(shí)間結(jié)果以表示，行方差分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 自動(dòng)勾畫(huà)幾何學(xué)精度結(jié)果20 例基于人工智能的自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)頭頸部OARs 幾何學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見(jiàn)表1。其中，左右眼球、左右腮腺、腦干、脊髓的DCS、JC 平均值均大于0.7；左右晶體的DCS、JC 平均值為0.6～0.7；左右視神經(jīng)的DCS、JC 平均值為0.4～0.6；視交叉的DCS 平均值為0.42，JC 平均值為0.28。VD 方面，自動(dòng)勾畫(huà)的眼球、視交叉、腮腺體積大于人工勾畫(huà)體積，晶體、視神經(jīng)、腦干、脊髓自動(dòng)勾畫(huà)體積小于人工勾畫(huà)體積。HD 距離最大值為左右腮腺，分別為（17.12±0.11）mm、（12.98±0.11）mm。見(jiàn)表1、圖1。

表1 20 例自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)頭頸部OARs 幾何學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)（）

表1 20 例自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)頭頸部OARs 幾何學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)（）

圖1 自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)頭頸部OARs 對(duì)比圖

2.2 自動(dòng)勾畫(huà)OARs 和人工勾畫(huà)OARs 受照劑量比較自動(dòng)勾畫(huà)OARs 設(shè)計(jì)的放療計(jì)劃經(jīng)主任醫(yī)師審核通過(guò)后，各限制結(jié)構(gòu)均滿足臨床需求，其中人工勾畫(huà)左右晶體、左右視神經(jīng)和視交叉的OARs 體積受照劑量大于自動(dòng)勾畫(huà)（P<0.05）。見(jiàn)表2。

20 例患者串行器官受照劑量分布折線圖顯示，在自動(dòng)勾畫(huà)OARs 作為劑量限制結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的放療計(jì)劃下，人工勾畫(huà)的左右晶體、左右視神經(jīng)、視交叉最大受照劑量分布明顯偏離自動(dòng)勾畫(huà)，1 例患者右晶體、3 例患者左視神經(jīng)、1 例患者右視神經(jīng)、4 例患者視交叉均超出最大劑量限值。腦干和脊髓的人工勾畫(huà)和自動(dòng)勾畫(huà)最大受照劑量分布趨勢(shì)一致。箱線圖結(jié)果顯示，人工勾畫(huà)的OARs 中右晶體、右視神經(jīng)出現(xiàn)較大偏態(tài)值。見(jiàn)圖2～7。

2.3 鼻咽癌OARs 人工勾畫(huà)、自動(dòng)勾畫(huà)、自動(dòng)勾畫(huà)加人工干預(yù)三種勾畫(huà)方式時(shí)間比較人工勾畫(huà)時(shí)間為（90.1±12.2）min，自動(dòng)勾畫(huà)時(shí)間為（1.1±0.2）min，自動(dòng)勾畫(huà)加人工干預(yù)勾畫(huà)時(shí)間為（19.2±2.1）min，三種方式勾畫(huà)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下的自動(dòng)勾畫(huà)OARs 和人工勾畫(huà)OARs受照劑量比較（cGy，）

表2 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下的自動(dòng)勾畫(huà)OARs 和人工勾畫(huà)OARs受照劑量比較（cGy，）

圖2 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下20 例患者晶體受照劑量折線圖（單位：cGy）

圖3 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下20 例患者視神經(jīng)和視交叉受照劑量折線圖（單位：cGy）

圖4 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下20 例患者腦干和脊髓受照劑量折線圖（單位：cGy）

圖5 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下20 例患者晶體受照劑量箱線圖（單位：cGy）

圖6 自動(dòng)勾畫(huà)計(jì)劃下20 例患者視神經(jīng)和視交叉受照劑量箱線圖（單位：cGy）

3 討論

放療中OARs 自動(dòng)勾畫(huà)是利用計(jì)算機(jī)處理下的醫(yī)學(xué)圖像自動(dòng)分割技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)OARs 輪廓的自動(dòng)勾畫(huà)過(guò)程，精準(zhǔn)高效的自動(dòng)勾畫(huà)工具可以減輕放療醫(yī)生工作量、縮短放射治療靶區(qū)勾畫(huà)時(shí)間并提高放療計(jì)劃質(zhì)量[5～7]。近幾十年來(lái)，自動(dòng)圖像分割技術(shù)逐步快速發(fā)展，傳統(tǒng)放療CT 圖像自動(dòng)勾畫(huà)技術(shù)為基于圖譜的自動(dòng)分段軟件（Atlas-based autosegmention software，ABAS）勾畫(huà)，該技術(shù)的圖像分割方式為將待勾畫(huà)圖像與數(shù)據(jù)集圖像進(jìn)行配準(zhǔn)后標(biāo)記[9]，其處理過(guò)程包括圖像預(yù)處理、圖集創(chuàng)建、圖像配準(zhǔn)和標(biāo)記融合多個(gè)步驟，OARs 自動(dòng)勾畫(huà)的精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)受到圖集創(chuàng)建方法[8～12]、標(biāo)記融合方法[13，14]、圖像配準(zhǔn)方法[15～18]的影響?；趫D譜庫(kù)的ABAS 自動(dòng)勾畫(huà)目前在臨床應(yīng)用廣泛，但其使用相對(duì)固定的圖像數(shù)據(jù)集，勾畫(huà)精度的進(jìn)一步發(fā)展受限于處理不同患者的解剖結(jié)構(gòu)變化，且有效地執(zhí)行一次勾畫(huà)任務(wù)需要計(jì)算機(jī)密集處理較多的圖像數(shù)據(jù)，耗時(shí)較長(zhǎng)。近年來(lái)，基于DL 的快速圖像分割技術(shù)逐步發(fā)展[19～23]，其中深度卷積模型的DL 圖像分割技術(shù)研究在生物醫(yī)學(xué)圖像分割中取得較大進(jìn)展并應(yīng)用于腫瘤放療的OARs 自動(dòng)勾畫(huà)中[24]。本研究使用的連心智能云AIcontour 自動(dòng)勾畫(huà)平臺(tái)，是基于DL 技術(shù)，運(yùn)用U-net 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DL 算法，采用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)對(duì)其進(jìn)行有效訓(xùn)練，通過(guò)算法邏輯實(shí)現(xiàn)圖像快速自動(dòng)分割，是一種高效的自動(dòng)勾畫(huà)程序。

在針對(duì)DL 的放療OARs 自動(dòng)勾畫(huà)工具評(píng)價(jià)研究中，自動(dòng)勾畫(huà)程序在胸腹部腫瘤放療中的勾畫(huà)效果與人工勾畫(huà)相比具有較高的精度，數(shù)秒就可以快速勾畫(huà)全部OARs，可以較好地輔助人工進(jìn)行放療計(jì)劃設(shè)計(jì)[25～27]。在鼻咽癌的放療中，OARs 多且解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，這時(shí)精準(zhǔn)快速的自動(dòng)勾畫(huà)工具就具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。目前針對(duì)鼻咽癌放療OARs的DL 自動(dòng)勾畫(huà)既往研究多為對(duì)勾畫(huà)結(jié)果與人工勾畫(huà)進(jìn)行幾何學(xué)參數(shù)比較，缺乏多個(gè)病例的劑量學(xué)評(píng)價(jià)研究。本研究使用AIcontour 自動(dòng)勾畫(huà)平臺(tái)，對(duì)20 例已完成鼻咽癌放療病例進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)基于人工勾畫(huà)的OARs 對(duì)自動(dòng)勾畫(huà)質(zhì)量同時(shí)進(jìn)行幾何學(xué)評(píng)價(jià)和劑量學(xué)評(píng)價(jià)，并對(duì)勾畫(huà)所需時(shí)間進(jìn)行時(shí)間測(cè)評(píng)，系統(tǒng)性多維度研究DL 自動(dòng)勾畫(huà)的OARs在鼻咽癌IMRT 放療計(jì)劃中的可行性及臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果中的幾何學(xué)評(píng)價(jià)分析結(jié)果顯示，以主任醫(yī)師手工勾畫(huà)為金標(biāo)準(zhǔn)，左右眼球的DCS 值為0.92±0.03、0.94±0.03，JC 值為0.85±0.08、0.88±0.06，HD 距離為（1.21±0.11）mm、（1.41±0.11）mm，其勾畫(huà)結(jié)果在所有OARs 中最好。較大體積的OARs 腦干、脊髓、左右腮腺DCS 和JC 平均值均大于0.7，腮腺HD 距離較大，差異位置主要集中在腮腺內(nèi)側(cè)，說(shuō)明人工勾畫(huà)和自動(dòng)勾畫(huà)在器官體積邊界定義上具有一定差異。對(duì)于較小體積的OARs，其中左右視神經(jīng)、視交叉DCS 和JC 平均值均小于0.6，視交叉DCS 和JC 平均值最低僅為0.42 和0.28，勾畫(huà)結(jié)果較差。左右晶體自動(dòng)勾畫(huà)DCS 和JC 平均值均≤0.7 且接近于0.7，其勾畫(huà)結(jié)果也并不理想。小體積OARs 由于體積較小，CT 層數(shù)較少，且CT 圖像對(duì)于軟組織器官的分辨率不高，對(duì)人工勾畫(huà)造成影響，機(jī)器學(xué)習(xí)的原始數(shù)據(jù)差異較大，進(jìn)而導(dǎo)致自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果較差。Ibragimov 等[28]對(duì)50 例CT 圖像DL 自動(dòng)勾畫(huà)研究DCS 值結(jié)果顯示，脊髓為0.87±0.12，左腮腺為0.76±0.06，右腮腺為0.77±0.05，左眼球?yàn)?.88±0.11，右眼球?yàn)?.89±0.04，左視神經(jīng)為0.63±0.09，右視神經(jīng)為0.64±0.10，視交叉為0.37±0.13，小體積OARs 尤其是視交叉和視神經(jīng)勾畫(huà)效果較差，與本研究結(jié)果基本一致。

劑量學(xué)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示，并行器官中左右眼球和左右腮腺受照劑量平均值自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)接近，均未超出劑量限值，且自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果可以滿足放療計(jì)劃需求。串行器官中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦干和脊髓的受照劑量平均值自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)接近。20 例鼻咽癌患者腦干和脊髓自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)最大劑量分布基本一致，且最大劑量均未超出劑量限值，本研究中腦干和脊髓的自動(dòng)勾畫(huà)作為劑量限值結(jié)構(gòu)可滿足臨床放療計(jì)劃需求。在自動(dòng)勾畫(huà)OARs 計(jì)劃下，人工勾畫(huà)的左右晶體最大受照劑量分布偏離于自動(dòng)勾畫(huà)，且有1 例患者右晶體超出最大劑量限值；人工勾畫(huà)的左右視神經(jīng)和視交叉最大受照劑量分布偏離自動(dòng)勾畫(huà)，其中3 例患者左視神經(jīng)、1 例患者右視神經(jīng)、4 例患者視交叉超出最大劑量限值；箱線圖統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，右晶體、右視神經(jīng)也顯示出較大偏態(tài)值。對(duì)于晶體、視神經(jīng)、視交叉這三種小體積OARs，以自動(dòng)勾畫(huà)體積作為劑量限制結(jié)構(gòu)，會(huì)造成主任醫(yī)師勾畫(huà)的OARs 超出劑量限值，不能滿足臨床放療計(jì)劃設(shè)計(jì)需求。

放療計(jì)劃是鼻咽癌IMRT 成敗的關(guān)鍵因素，OARs 的精準(zhǔn)勾畫(huà)是放療計(jì)劃品質(zhì)的重要保障。但自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果受限于機(jī)器學(xué)習(xí)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，而標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集又來(lái)源于人工勾畫(huà)，對(duì)于頭頸部的晶體、視神經(jīng)、視交叉這些小體積OARs，其CT 圖像分辨率不高，人工勾畫(huà)困難，個(gè)體差異較大，難以創(chuàng)建標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集以供機(jī)器學(xué)習(xí)。對(duì)于眼球、腮腺兩種并行器官，因進(jìn)行平均劑量限制，自動(dòng)勾畫(huà)體積差異對(duì)受照劑量結(jié)果影響較小，本研究結(jié)果顯示，自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果可以直接作為放療劑量限制結(jié)構(gòu)。對(duì)于脊髓、腦干兩種串行器官，雖然本研究呈現(xiàn)出較好的研究結(jié)果，但體積差異對(duì)串行器官最大劑量限值較為敏感，建議臨床醫(yī)師對(duì)自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果仔細(xì)審核以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于晶體、視神經(jīng)、視交叉三種小體積OARs，本研究結(jié)果顯示需要對(duì)自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果進(jìn)行人工干預(yù)，以滿足臨床放療計(jì)劃需求。蔣皤等[29]研究認(rèn)為，即使是最優(yōu)的鼻咽癌OARs 自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果也不能滿足臨床放療計(jì)劃需求。本研究三種勾畫(huà)時(shí)間測(cè)評(píng)結(jié)果顯示，人工勾畫(huà)時(shí)間為（90.1±12.2）min、自動(dòng)勾畫(huà)時(shí)間為（1.1±0.2）min、自動(dòng)勾畫(huà)加人工干預(yù)勾畫(huà)時(shí)間為（19.2±2.1）min，三者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，本研究使用的AIcontour 自動(dòng)勾畫(huà)平臺(tái)，雖然其自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果不能完全滿足鼻咽癌放療計(jì)劃要求，但可以僅對(duì)小體積OARs 進(jìn)行人工干預(yù)后用于臨床放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，可顯著提升放療醫(yī)生工作效率，具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。