汪玲虎，張琦，于慶生，齊偉，梁久銀，劉海韋，舒亞倩

1 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽省中醫(yī)藥科學院外科研究所 安徽合肥 230031

肝 外 膽 管 結(jié) 石（extrahepatic bile duct stone，EBDS）可原發(fā)于膽管系統(tǒng)，或由膽囊遷移至膽管內(nèi)成為繼發(fā)性結(jié)石，占全部膽石癥的10%～20%[1]。臨床常以上腹部疼痛、寒戰(zhàn)、高熱、黃疸為主要癥狀，膽道因結(jié)石梗阻時，膽汁淤積可繼發(fā)感染，損害患者的肝臟和胰腺，嚴重者出現(xiàn)肝腎衰竭、膿毒血癥，甚至休克，危及患者生命[2]。研究表明[3]，EBDS 的發(fā)病率因人們生活條件和飲食習慣的改變呈持續(xù)升高趨勢。目前，手術(shù)仍然是治愈EBDS 的首選方式，以“去除病灶、取盡結(jié)石、矯正狹窄、通暢引流”為宗旨[4]。近年來，微創(chuàng)技術(shù)在現(xiàn)代外科中的發(fā)展日趨成熟，傳統(tǒng)開腹膽道探查術(shù)因創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多逐漸被取代，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）聯(lián)合內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)（Endoscopic Sphincterotomy，EST）在EBDS 的治療中被廣泛運用。術(shù)后患者可能會存在肝功能異常、結(jié)石復發(fā)等并發(fā)癥，中醫(yī)藥應(yīng)用越來越受到重視。研究證明，中醫(yī)藥治療膽石癥有著獨特的優(yōu)勢，取得了優(yōu)良的臨床療效[5]。本研究擬在ERCP 聯(lián)合EST 治療EBDS 的基礎(chǔ)上，對于術(shù)后中醫(yī)辨證為肝陰虧虛型的患者序貫一貫煎加減治療，取得良好療效，詳細報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準

1.1.1 肝外膽管結(jié)石診斷標準[6-7]經(jīng)腹部彩色多普勒超聲、CT 或磁共振胰膽管造影（magneticresonance cholangiopancreatography，MRCP）診斷為EBDS，伴有上腹部陣發(fā)劇烈疼痛史或三聯(lián)征。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標準[7]肝陰虧虛證：主癥：①右側(cè)脅肋部隱痛或灼痛，綿綿不已；②納少消瘦；③低熱盜汗或五心煩熱。次癥：①口干少津；②失眠多夢；③視物模糊；④頭暈目眩；⑤舌紅少苔；⑥脈弦細而數(shù)。明確診斷需同時符合2 項主癥及3 項次癥。

1.2 納入標準[8]①術(shù)前符合EBDS 診斷標準；②結(jié)石直徑≤1.5cm；③結(jié)石數(shù)量＜10 枚；④所有患者知情，同意配合治療；⑤符合中醫(yī)證候診斷標準。

1.3 排除標準 ①合并其他肝膽胰系統(tǒng)疾病，如肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝衰竭、慢性肝病、肝膽胰腫瘤；②有嚴重凝血機制障礙或?qū)υ煊皠┻^敏；③內(nèi)鏡插管失敗，中止操作后擇日行腹腔鏡或開腹手術(shù)者；④不能規(guī)律口服中藥或拒不服藥者。

2 一般資料

選擇2019 年1 月-2021 年12 月因診斷為肝外膽管結(jié)石就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外科的60 例患者，并按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30 例，均由同組手術(shù)醫(yī)生行ERCP 聯(lián)合EST 治療。觀察組：男14 例，女16 例；年齡16 ～82歲，平均（56.80±16.61）歲。對照組：男14 例，女16例；年齡21 ～83 歲，平均（54.80±18.99）歲。2 組患者一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（性別：χ2=0，P=1；年齡：t=0.434，P=0.666）。

3 治療方法

2 組均行ERCP 聯(lián)合EST 術(shù)中取石。

3.1 對照組 患者于術(shù)前30min 肌注地西泮、哌替啶、山莨菪堿以鎮(zhèn)靜，并減緩胃腸蠕動，口服鹽酸達克羅寧膠漿后取俯臥頭偏向右側(cè)位，從口腔置入十二指腸鏡，經(jīng)消化道至十二指腸降部，觀察乳頭位置、形態(tài)及開口類型，明確膽總管、胰管開口位置，確定插管方向后，進行選擇性膽管插管，注入復方泛影葡胺，在X線透視條件下明確結(jié)石位置、大小、數(shù)目，使用高頻電切刀沿11 點鐘方向切開乳頭括約肌后行球囊擴張，配合取石網(wǎng)籃進行取石，取盡結(jié)石后造影確認有無殘余，置入鼻膽管引流后結(jié)束操作。術(shù)后禁食補液、抗感染、保護肝功能、抑制胰液分泌等治療。

3.2 觀察組 治療方法同對照組，術(shù)后口服一貫煎加減，本方由北沙參12g，生地黃20g，當歸身12g，枸杞子12g，麥冬12g，川楝子6g 組成。水煎煮，1 劑/d，早晚餐后0.5h 各溫服一次，每次200mL。結(jié)合具體病證加減：兼濕熱者，配伍蒲公英15g、金錢草12g；兼脾胃虛弱者，配伍黃芪25g，太子參10g，陳皮10g，山藥10g；兼畏寒、喜溫喜按者，配伍干香砂6g，炮姜3g；兼膽絡(luò)瘀阻者，配伍丹參10g，蒲黃10g，五靈脂6g；低熱者配伍地骨皮10g，青蒿10g。于ERCP 術(shù)后第2 天開始口服，觀察組與對照組療程均為7d，7d 后繼續(xù)隨訪1 年。

4 觀察指標

4.1 臨床療效比較 2 組患者分別于術(shù)后7d 療程結(jié)束后根據(jù)療效評價標準進行評估。

4.2 鼻膽管膽汁引流量 分別于2 組患者術(shù)后第1d、3d、5d、7d 清晨7：00 留取鼻膽管所引流的膽汁，倒入量杯測量后記錄。

4.3 炎性指標 有白細胞數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細胞百分比（neutrophil%，N%）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。分別于術(shù)前與療程結(jié)束后清晨7：00 空腹抽取靜脈血3mL，WBC 和N%利用全自動血細胞分析儀（XT-2000i 型）檢測，CRP 采取速率散射比濁法測定。

4.4 肝功能 有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alamine aminotrans-ferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamine transferase，GGT）。分別于術(shù)前與療程結(jié)束后清晨7：00 空腹抽取靜脈血5ml，檢測儀器為全自動生化分析儀（日立7600-020 型）。

4.5 血清膽汁生化 有總膽汁酸（total bile acid，TBA）、總 膽 紅 素（total bilirubin，TBIL）、直 接 膽 紅素（Direct bilirubin，DBIL）、免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）。分別于術(shù)前與療程結(jié)束后清晨7：00 空腹抽取靜脈血5ml，TBA、TBIL 和DBIL 檢測方法同肝功能檢測指標，利用全自動特種蛋白分析儀（貝克曼庫爾特IMMAGE800 型）檢測IgA 和IgG。

4.6 膽汁細菌培養(yǎng) 利用隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海三發(fā)科學儀器有限公司，GNP-9160）對術(shù)后第7d 鼻膽管留取的膽汁進行細菌培養(yǎng)，利用全自動微生物分析鑒定儀（梅里埃，VITEK2 COMPACT）對培養(yǎng)的細菌進行鑒定。

4.7 復發(fā)率隨訪 所有患者術(shù)后隨訪1 年，每3 個月行彩色多普勒超聲復查，不明顯者加做MRCP，對2 組患者結(jié)石復發(fā)情況進行比較。

5 療效評價標準[7]

痊愈：術(shù)后經(jīng)鼻膽管造影復查結(jié)石無殘留，臨床癥狀及體征消失，無術(shù)后并發(fā)癥（急性胰腺炎、膽管炎、膽道出血和腸穿孔）發(fā)生；顯效：上腹部劇烈疼痛及全身癥狀消失，無術(shù)后并發(fā)癥，存在輕度膽管炎癥狀，肝外膽管無明顯擴張，結(jié)石減少量＞1/3；有效：全身癥狀有所改善，存在術(shù)后并發(fā)癥，造影提示結(jié)石消融變化小，減少量＜1/3；無效：術(shù)后影像學提示仍存在較多殘余結(jié)石，甚或嵌頓或穿孔，主要癥狀及體征無好轉(zhuǎn)甚或惡化，肝膽功能異常，有術(shù)后并發(fā)癥。

6 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS26.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用“（±s）”表示。組內(nèi)采用配對樣本t檢驗，組間采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或頻數(shù)表示，采用χ2檢驗；2 組間數(shù)據(jù)分布比較采用Mann-Whitney U 檢驗。所有統(tǒng)計方法以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 2 組治療后臨床療效比較

2 組患者治療后臨床癥狀均獲得明顯改善，臨床療效比較無明顯差異，Z=0.82，P=0.412。見表1。

表1 2 組臨床療效比較

2 2 組患者術(shù)后鼻膽管膽汁引流量比較

術(shù)后第3、5、7d2 組患者膽汁引流量均較第1d 顯著增加（P＜0.05），觀察組患者術(shù)后第1、3d 膽汁引流量與對照組比較無明顯差異（P＞0.05），觀察組術(shù)后第5、7d 膽汁引流量明顯少于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者術(shù)后鼻膽管引流量比較（±s）mL

表2 2 組患者術(shù)后鼻膽管引流量比較（±s）mL

注：與術(shù)后1d 相比，*P＜0.05；與術(shù)后3d 相比，#P＜0.05；與術(shù)后5d 相比，&P＜0.05；與對照組相比，@P＜0.05

組別 例數(shù) 術(shù)后1d 術(shù)后3d 術(shù)后5d 術(shù)后7d對照組 30 121.37±19.67 205.40±25.06* 393.03±98.21# 523.33±107.65&觀察組 30 115.23±25.39 200.67±21.30* 336.50±91.06#@ 456.23±110.02&@

3 2 組患者治療前后炎性指標比較

治療前，2 組患者WBC、N%、CRP 指標比較無差異（P＞0.05）；治療后各組患者炎性指標較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組患者炎性指標改善程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后炎性指標比較（±s）

表3 2 組治療前后炎性指標比較（±s）

注：與對照組相比，*P＞0.05；與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，&P＜0.05。

組別 例數(shù) WBC/（109·L-1） N/% CRP/mg·L-1治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 30 14.73±3.65 5.77±1.35# 8.96±4.00 78.43±16.50 68.77±13.47# 9.66±17.57 38.36±15.09 16.80±8.86# 21.56±13.70觀察組 30 15.37±3.12*3.33±0.53#&12.04±3.07& 70.91±13.36* 52.86±5.61#& 18.46±14.84& 35.93±16.95* 6.62±5.11#& 29.31±15.96&

4 2 組患者治療前后肝功能指標比較

治療前，2 組患者ALT、AST、AKP、GGT 指標比較無差異（P＞0.05）；治療后各組患者肝功能指標較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組患者肝功能指標改善程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后肝功能指標比較（±s）

表4 2 組治療前后肝功能指標比較（±s）

注：與對照組相比，*P＞0.05；與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，&P＜0.05。

組別 例數(shù) ALT/U·L-1 AST/U·L-1治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 30 172.03±30.96 61.23±49.12# 110.80±55.98 132.00±36.14 44.90±22.25# 87.10±40.23觀察組 30 190.43±74.79* 38.23±26.14#& 152.20±78.97& 135.77±48.04* 24.96±11.32#& 110.80±49.98&組別 例數(shù) AKP/U·L-1 GGT/U·L-1治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 30 311.53±129.44 159.93±59.00# 151.60±125.05 454.10±126.65 193.70±68.04# 260.40±132.67觀察組 30 296.30±103.23* 83.07±41.31#& 213.23±111.50& 472.13±159.91* 132.93±44.76#& 339.20±161.95&

5 2 組患者治療前后血清膽汁生化指標比較

治療前，2 組患者TBA、TBIL、DBIL、IgA、IgG 指標比較無差異（P＞0.05）；治療后各組患者血清膽汁生化指標較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組患者血清膽汁生化指標改善程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組治療前后血清膽汁生化指標比較（±s）

表5 2 組治療前后血清膽汁生化指標比較（±s）

注：與對照組相比，*P＞0.05；與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，&P＜0.05

組別 例數(shù) TBA/umol·L-1 TBIL/ umol·L-1治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 30 86.33±23.92 29.08±8.85# 57.25±22.63 64.31±21.33 15.96±6.89# 48.34±23.31觀察組 30 84.95±29.87* 13.42±5.84#& 71.53±30.89& 73.71±20.55* 12.84±3.02#& 60.87±20.46&組別 例數(shù) DBIL/ umol·L-1 IgA/ g·L-1治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 30 42.28±14.48 12.29±5.30# 30.00±16.94 3.37±1.13 2.58±0.53# 0.79±1.17觀察組 30 46.64±16.55* 7.68±2.20#& 38.96±16.66& 3.55±1.15* 2.21±0.70#& 1.33±0.83&組別 例數(shù) IgG/ g·L-1治療前 治療后 差值對照組 30 12.55±1.74 9.56±1.45# 2.74±1.36觀察組 30 12.34±1.84* 8.64±1.79#& 4.01±2.12&

6 2 組患者治療后膽汁細菌培養(yǎng)比較

治療后，對照組陰性19 例（63.33%），陽性11 例（36.67%）；觀察組陰性26 例（86.67%），陽性4 例（13.33%）。2 組細菌培養(yǎng)比較，觀察組膽道微環(huán)境明顯優(yōu)于對照組（χ2=4.356，P=0.037）。見表6。

表6 2 組治療后膽汁細菌培養(yǎng)比較

7 2 組患者隨訪后比較

2 組患者隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，觀察組出現(xiàn)2 例復發(fā)，復發(fā)率為6.67%，對照組出現(xiàn)8 例復發(fā)，復發(fā)率為26.67%，觀察組復發(fā)率明顯低于對照組（χ2=4.32，P=0.038）。見表7。

表7 2 組隨訪后復發(fā)率比較

討 論

ERCP 自二十世紀70 年代應(yīng)用于臨床起，經(jīng)過近50 年的發(fā)展，技術(shù)已日趨完備，因其具備精確定位、手術(shù)時間短、取石成功率高、術(shù)后并發(fā)癥少、可重復性高等優(yōu)點，ERCP 聯(lián)合EST 被列為治療EBDS 的推薦方案[9-11]。ERCP 術(shù)后易引發(fā)膽道內(nèi)膽汁淤積、膽管狹窄，致患者肝膽功能及主要癥狀恢復緩慢，多項研究表明，中醫(yī)藥可以改善膽石癥患者術(shù)后生化指標、提升臨床療效，防止結(jié)石復發(fā)，為中醫(yī)藥服務(wù)于EBDS 圍手術(shù)期提供臨床依據(jù)，中西醫(yī)結(jié)合治療EBDS 成為極具前景的治療方法[12]。

中醫(yī)雖無EBDS 的記載，但依據(jù)其主要癥狀及體征，將其歸屬于“膽脹”“結(jié)胸”“黃疸”等范疇。術(shù)中金刃侵襲人體肝臟形質(zhì)及氣血經(jīng)絡(luò)，正氣虧虛，故有津液生成乏源，陰液匱缺；然津血同源，津血虧必致肝陰虧虛。膽汁類屬于人體陰液，術(shù)后長時間留置鼻膽管引流，膽汁大量丟失而不得回，肝陰進一步耗傷，此謂“陰精難成而易虧”，故膽道術(shù)后患者辨證多為肝陰虧虛型[13]?！督饏T翼·脅痛統(tǒng)論》云：“肝虛者，肝陰虛也，陰虛則脈拙急，肝之脈貫膈布脅肋，陰虛血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而痛。”術(shù)后患者脅肋部隱痛、灼痛，多是因肝陰虧虛，不能濡養(yǎng)經(jīng)脈所致。朱培庭[14]倡“膽病從肝論治”，治療上遵葉氏“肝為剛臟，非柔潤不能調(diào)和”之意，立養(yǎng)肝柔肝大法。經(jīng)方一貫煎出自《續(xù)名醫(yī)類案》，以丹溪養(yǎng)陰學說為基礎(chǔ)，獨樹“養(yǎng)肝柔肝”一幟，為治療肝陰虧虛型膽石癥效方[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，2 組患者療效比較無明顯差異（P＞0.05），提示ERCP 聯(lián)合EST 能夠取得良好的治療效果，應(yīng)用范圍廣泛，并不能通過序貫中藥直接提高有效率，手術(shù)仍然是臨床治療EBDS 的金標準。治療后2 組患者炎性指標、肝功能及血清膽汁生化指標均有所改善，觀察組上述指標改善程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示ERCP 聯(lián)合EST 術(shù)后序貫一貫煎加減具有保肝利膽、抗炎抑菌等作用，能夠促進炎癥消退、調(diào)節(jié)患者肝膽功能、通暢膽道、重鑄膽道內(nèi)環(huán)境，減少成石性膽汁的分泌。治療后2 組患者膽汁細菌培養(yǎng)比較，觀察組陰性率明顯低于對照組（P＜0.05），提示手術(shù)治療有效，一貫煎加減結(jié)合ERCP 較好改善EBDS 患者癥狀，有效控制膽管炎癥與細菌感染，改善膽道微環(huán)境，促進術(shù)后快速康復，改善生活質(zhì)量。術(shù)后膽汁引流量逐漸增多（P＜0.05），且第5、7d 觀察組膽汁引流量明顯少于對照組（P＜0.05），提示手術(shù)能夠解除病灶，恢復肝臟正常生理功能，一貫煎加減結(jié)合ERCP 治療能夠防止膽汁淤積，減輕十二指腸乳頭水腫，促進膽汁正常排泄。對所有患者隨訪后發(fā)現(xiàn)，觀察組僅有2 例復發(fā)，提示一貫煎加減結(jié)合ERCP 可降低患者結(jié)石復發(fā)率，安全性更高。

本方重用生地黃為君藥，補益肝腎，滋陰養(yǎng)血，內(nèi)寓滋水涵木之意。北沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃，養(yǎng)陰生津，滋而不膩，含佐金平木、扶土制木之用；當歸補血活血以養(yǎng)肝柔肝，味辛而散，補而不滯；枸杞補益精氣兼能明目；四藥共為臣藥，輔助生地黃加強滋陰柔肝之功。川楝子為一貫煎方眼，有畫龍點睛之妙，《沈氏女科輯要箋正》中云：“獨加一味川楝子，以調(diào)肝木之橫逆，能順其條達之性，是為涵養(yǎng)肝陰無上之良藥?！笔韪涡篃幔須庵雇?，復其條達之性，既可引諸藥直達肝經(jīng)，又制約其滋膩傷胃之弊[16]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，地黃中有效成份地黃梓醇能夠通過抑制肝臟炎癥反應(yīng)顯著逆轉(zhuǎn)肝損傷[17]。枸杞多糖作為枸杞中含量最為豐富的物質(zhì)，能夠通過清除體內(nèi)自由基代謝產(chǎn)物、增強抗氧化水平達到修護肝損傷的作用[18]。北沙參中槲皮素在抗炎中起著主要作用，主要通過PI3K/AKT/NF-κB、AMPK/Sirt1 等通路進行調(diào)控[19]。麥冬的主要活性成分多糖能夠通過誘導NO、IL-6 和IL-12 的分泌，提高機體抗體濃度，促進淋巴細胞增殖，起到免疫調(diào)節(jié)的作用[20]。T 細胞是當歸活性物質(zhì)多糖的靶細胞之一，當歸多糖能夠通過促進特異性免疫抗體的產(chǎn)生提高細胞免疫功能[21]。川楝子主要成分川楝素、寧玻利丁C 及槲皮素均具有顯著抗炎鎮(zhèn)痛作用[22]。諸藥共行可改善膽道內(nèi)環(huán)境，起到保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑菌、抗炎等作用，減輕手術(shù)后機體不良反應(yīng)，提升患者生活質(zhì)量。

綜上所述，ERCP 聯(lián)合EST 序貫一貫煎加減治療EBDS 可以明顯改善臨床癥狀、提高手術(shù)成功率、促進機體術(shù)后恢復、有效降低復發(fā)率，是傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代微創(chuàng)外科技術(shù)的有機結(jié)合，安全有效，值得臨床推廣和應(yīng)用。