王嬌，張家歡，方興，劉彩芳 ，杜春云

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530000

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 廣西南寧 530000

腦 小 血 管 ?。–erebral small-vessel disease，CSVD）主要涉及大腦內(nèi)各微小動、靜脈、毛細(xì)血管及其周圍2 ～5mm 的腦實質(zhì)在各種因素的影響下產(chǎn)生的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。國際“血管性認(rèn)知損害分類共識研究”[2]指出23%的缺血性卒中是由CSVD 引起。而CSVD 引起的認(rèn)知障礙（Cerebral small vessel cognitive impairment，CSVCI）病情發(fā)病率為30%～64%[3]，但是其起病隱匿，發(fā)展緩慢，早期干預(yù)有更大機(jī)會獲益。探索一種安全有效便捷的治療方案成為國內(nèi)外研究CSVCI 的熱點之一。我們認(rèn)為CSVCI 主要病因病機(jī)在于“瘀毒阻絡(luò)”。腦小血管由于其管腔狹窄，容易被大分子物質(zhì)堵塞，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變和微循環(huán)障礙；由此產(chǎn)生炎癥因子、大量自由基、細(xì)胞興奮性毒性等一系列病理產(chǎn)物堆積，造成血管及周圍組織病變。而腦小血管乃腦內(nèi)之絡(luò)脈[4]，絡(luò)脈易滯易瘀，導(dǎo)致氣血不暢。經(jīng)絡(luò)不通，瘀血阻滯，化熱生風(fēng)則發(fā)為中風(fēng)；釀瘀成毒，侵襲腦髓則發(fā)為呆病。通竅活血湯是祛瘀通絡(luò)解毒的經(jīng)典方劑。本研究旨在“瘀毒理論”指導(dǎo)下探索通竅活血湯對CSVCI患者的治療效果，為防治該病提供客觀依據(jù)。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①參考《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南》[1]，影像學(xué)證實有腦小血管病變的患者；并合并有認(rèn)知功能障礙。②中醫(yī)診斷符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》（證候診斷積分≥7 分即確診瘀血阻絡(luò)證），癥見：痛處不移或痛如針刺，爪甲紫暗或青紫；面部青，口唇紫暗，舌下脈絡(luò)瘀張青紫，或有高黏滯血癥。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)、中醫(yī)的診斷標(biāo)椎；②發(fā)病前無認(rèn)知功能損害，發(fā)病時病情穩(wěn)定，有一定的自理能力；③簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文盲或不能識字、視聽障礙者；②排除大血管病變；③認(rèn)知障礙原因與腦小血管病無關(guān)，臨床癡呆評定量表（CDR）＞0.5 分；④有嚴(yán)重并發(fā)癥或無法正常完成整個實驗過程。

2 一般資料

本研究已獲得本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取我院神經(jīng)內(nèi)科自2020 年9 月—2022 年10 月我院就診的CSVCI 患者120 例。其中脫落病例5 例，其中無法按時服用中藥3 例，無法完成第2 輪檢查者2 例，最終納入統(tǒng)計分析的患者觀察組57 例，對照組58 例。其中觀察組男33 例，女24 例；平均年齡（62.46±4.20）歲；文化程度小學(xué)24 例，中學(xué)21 例，大學(xué)（包括大專）以上12 例；合并吸煙史33 例，飲酒史27 例，高血壓34 例，糖尿病31 例。對照組男27 例，女31 例；平均年齡（63.66±3.90）歲；文化程度小學(xué)29 例，中學(xué)15例，大學(xué)（包括大專）以上14 例；合并吸煙史29 例，飲酒史14 例，高血壓27 例，糖尿病29 例。2 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 對照組 參照《中國腦小血管病診治專家共識2021》[5]，對照組給予西醫(yī)綜合治療，包括降壓、溶栓、抗血小板、降脂等。

3.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用通竅活血湯，組方如下：桃仁、赤芍、川芎各15g，紅花、生姜各10g，老蔥8g，人工麝香0.15g，黃酒250mL（由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院中藥房提供）。加入300mL 清水武火煮沸后改為文火慢煎，取汁水100mL，過濾藥渣后與人工麝香沖服，早晚飯前各服用50mL。以2 周為1個療程，服用2 個療程。

4 觀察指標(biāo)

4.1 認(rèn)知能力以及生活能力 由專業(yè)的醫(yī)師采用標(biāo)椎語言，單獨對患者進(jìn)行MoCA 量表評估，包括：視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象、延遲記憶、定向力。得分越高，認(rèn)知能力越好。

4.2 血液流變指標(biāo)檢測 2 組均抽取空腹靜脈血5ml，全自動血液流變分析儀檢測全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原以及紅細(xì)胞壓積。

4.3 療效指標(biāo) 根據(jù)治療前、后積分，采用尼莫地平評分法。顯效：證候積分減少≥95%；有效：證候積分減少≥70%；無效：證候積分改善＜30%。參考《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》，每1 證候的積分為診斷這一證候的各因素所得最高分相加而成，滿分為30 分。①記憶：近事遺忘（2 分）；遠(yuǎn)事遺忘（3 分）。②疼痛：痛處不移（4 分）；痛如針刺（6 分）。③爪甲：色暗（3 分）；青紫（5 分）。④面色：臉下青黑（2 分）。⑤口唇：紫暗（4 分）；口唇紫暗且面色晦暗（6 分）。⑥舌質(zhì)：舌下脈絡(luò)瘀張青紫（3 分）；舌紫暗（4 分）；有瘀點（5 分）；有瘀斑（6 分）；青紫（7 分）。⑦脈象：沉弦細(xì)（1 分）；沉弦遲（2 分）；澀或結(jié)代（3 分）。⑧附加分：高黏滯血癥（5 分）。

5 安全性評價

觀察治療期間2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有資料均采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，方差齊采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 表示2 組數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05 表示2 組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

1 2 組MoCA 總分比較

2 組患者治療后MoCA 總評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者M(jìn)oCA 總分比較（±s）

表1 2 組患者M(jìn)oCA 總分比較（±s）

組別 例數(shù) 時間 MoCA 評分觀察組 57 治療前 21.55±2.57治療后 26±1.38對照組 58 治療前 22.10±2.71治療后 24±2.40

2 MoCA 各項評分水平比較

治療后觀察組MoCA 各項評分水平高于對照組，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者M(jìn)oCA 各項評分比較（±s）

表2 2 組患者M(jìn)oCA 各項評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 視空間與執(zhí)行能力 命名 注意力 語言 抽象 延遲記憶 定向力觀察組 57 治療前 3.53±1.07 2.03±0.74 3.73±1.3 2.33±0.71 1.63±0.49 3.77±0.93 4.52±0.79治療后 4.7±0.5*# 2.57±0.5*# 4.77±0.85*# 2.73±0.45*# 1.92±0.28*# 4.4±0.59*# 5.5±0.62*#對照組 58 治療前 3.63±1.37 2.07±0.78 3.63±1.53 2.3±0.79 1.7±0.46 3.7±1.11 4.5±0.72治療后 4.17±0.64# 2.23±0.72# 4.07±1.38# 2.5±0.57# 1.72±0.45 3.93±1.01# 4.75±0.75#

3 血液流變學(xué)水平

2 組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者血液流變學(xué)比較（±s）

表3 2 組患者血液流變學(xué)比較（±s）

組別 例數(shù) 時間 全血高切黏度/mPa·s 全血低切黏度/mPa·s 血漿黏度/mPa·s 纖維蛋白原/g·L-1 紅細(xì)胞壓積/%觀察組 57 治療前 5.64±0.58 10.83±1.33 2.65±0.28 5.04±0.72 53.5±0.91治療后 4.05±0.77 6.98±1.02 1.04±0.26 3.64±0.65 33.22±4.19對照組 58 治療前 5.72±0.7 10.71±1.71 2.73±0.5 5.05±0.83 53.58±1.29治療后 4.93±0.57 9.35±1.09 1.62±0.52 4.19±0.64 40.85±2.13

4 療效評價

治療后，觀察組有效率為86.67%，顯著高于對照組的65%，組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.0159，P=0.0022）。見表4。

表4 2 組療效比較（±s）

表4 2 組療效比較（±s）

組別 例數(shù) 顯效/例 有效/例 無效/例 有效率/%觀察組 57 16 36 5 91.23對照組 58 9 30 19 67.24

5 安全性評價

研究過程中，2 組患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能指標(biāo)及心電圖等均未發(fā)生與治療相關(guān)的異常變化。觀察組5 例患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉，2 例患者出現(xiàn)惡心欲吐，發(fā)生率為12.28%；對照組4 例患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉；4 例患者出現(xiàn)惡心欲吐，發(fā)生率為13.79%。2 組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

討 論

CSVCI 在中醫(yī)上屬于中風(fēng)致呆的范疇，病位在腦絡(luò)，病性為虛實夾雜。明清至民國時代開始將“瘀毒”與中風(fēng)相聯(lián)系，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，形成了“瘀毒致風(fēng)”的理論。瘀毒理論是由血瘀致病理論及毒邪致病理論發(fā)展而來的。瘀血致呆的病機(jī)古來有之?！秲?nèi)經(jīng)》記載：“蓄血在上善忘”，《傷寒論》“其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血”。而“毒損腦絡(luò)”病機(jī)則于2000 年由王永炎院士提出[6]?！督饏T要略心典》記載：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂。毒邪具有損絡(luò)性[7]。CSVD 的病理特征[8]主要是患者小動脈發(fā)生硬化，血管壁發(fā)生彌漫性脂質(zhì)沉淀，炎性因子以及血漿蛋白不斷滲入，造成血液流變學(xué)變化[9-12]，這與“毒損腦絡(luò)”的形成機(jī)制相類似。由于深穿支動脈供血范圍有限[13]，一旦出現(xiàn)病理產(chǎn)物堆積，極易出現(xiàn)缺血壞死。這便是絡(luò)脈易滯易瘀，易成形的病理基礎(chǔ)。絡(luò)脈是人體運行氣血、聯(lián)絡(luò)臟腑、溝通內(nèi)外、貫穿上下的通路[14]。絡(luò)脈作為聚血之所，是血液循環(huán)的重要通道?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇言：“脈道以通，血氣乃行”，血液的正常運行與絡(luò)脈密切相關(guān)。①瘀毒阻滯脈道，不能與臟氣相接?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”[15]。腎為先天之本，腦（髓）先天之腎精所生，由后天脾胃化生之氣血精微所溫養(yǎng)?！澳X者，髓之海，諸髓皆屬于腦，故上至腦，下至骨骶，皆精髓升降之道也”。瘀毒滯澀脈道，血行不暢，先天之精及后天水谷精微不能隨血液上行，腦絡(luò)空虛，腦髓失于溫養(yǎng)，精神不榮，不司神智。②瘀毒可隨經(jīng)絡(luò)流竄至腦。各種致病產(chǎn)物瘀滯脈絡(luò)，內(nèi)生毒邪。而頭為諸陽之會，瘀毒隨經(jīng)絡(luò)周流全身，匯聚于腦絡(luò)，侵襲腦髓，蒙蔽清竅?！堆C論》中有“腦髓純者靈，雜者鈍，最忌濁邪壅塞”。腦髓不復(fù)純靈，則神明混沌。③瘀毒壅滯，氣血逆亂；“經(jīng)脈者，所以行血氣而營陰陽”，瘀毒蘊積日久，熏蒸血液，壅滯氣機(jī)，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)不通，出現(xiàn)肢體偏枯，言語蹇澀；“陰陽氣不相順接”，氣血逆亂，陰陽不和，氣血逆亂而上壅腦絡(luò)，毒邪瘀堵，腦脈痹阻，神機(jī)失用。④瘀毒損傷脈管，血溢脈外。毒邪具有依附性、繁雜性，膠著壅滯脈體時常常兼夾六淫、痰濁，熏蒸煎熬脈體，日久則脈體受損破裂，血溢脈外便成離經(jīng)之瘀血。血不循其經(jīng)，則失去其濡養(yǎng)功能則不能溫養(yǎng)組織，產(chǎn)生相應(yīng)的代謝產(chǎn)物則致腦髓污濁。⑤瘀毒互相轉(zhuǎn)化。兼雜著多種致病因素，瘀和毒常常相互轉(zhuǎn)化，共同作用于在疾病的發(fā)生發(fā)展?！妒?jì)總錄·傷寒統(tǒng)論》提到：“毒熱內(nèi)壅，則變生為瘀血”。瘀血久留，阻滯氣機(jī)，氣血津液輸布失常，“非其位則為邪”，精微物質(zhì)不能正常濡養(yǎng)組織，則化為邪毒蘊積體內(nèi)，或煎熬熏蒸脈絡(luò)血液，或損傷脈體，或傷津耗陰，致使氣機(jī)失調(diào)，血液凝滯，變?yōu)轲鲅??！梆觥薄岸尽被ハ噢D(zhuǎn)化，互為因果，貫穿著CSVCI 發(fā)生發(fā)展的始終。本研究認(rèn)為CSVCI 病機(jī)為瘀毒內(nèi)生，阻于腦絡(luò)，祛瘀解毒為其治療大法，使瘀去毒解，神機(jī)復(fù)用。

通竅活血湯出自《醫(yī)林改錯》，具有祛瘀通絡(luò)解毒的功效。方中麝香芳香開竅走上，散瘀解毒醒神，通行十二經(jīng)脈，使活血化瘀藥物通達(dá)諸經(jīng)。桃仁、紅花自古便是治療瘀血阻滯常用藥對，桃仁味苦通泄，活血力強；紅花質(zhì)輕浮散，祛瘀更優(yōu)。赤芍清瘀熱涼熱血；川芎辛散，能上行頭目以通達(dá)氣血。老蔥、生姜辛香溫通，蔥更可散達(dá)升騰、引藥上至巔頂，外徹肌膚，使邪有出路；大棗調(diào)和諸藥，以防芳香辛竄太過，三者共為佐使；全方合用促使祛瘀解毒諸藥藥力上達(dá)，同時通行十二經(jīng)脈氣血，達(dá)到開竅化瘀，解毒散結(jié)的目的。全方祛瘀解毒，活血通絡(luò)。方中祛瘀解毒諸藥，可以降低興奮性毒性[16]，抑制膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，修復(fù)缺血缺氧損傷[17]，減輕學(xué)習(xí)和記憶缺陷[18]。在本研究中，通竅活血湯能有效改善CSVCI 的瘀毒癥候而顯示出良好的療效，有效地改善了患者的認(rèn)知水平，在視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象、延遲記憶、定向力方面都表現(xiàn)良好。

血液流變學(xué)異常是腦血管病的重要病理基礎(chǔ)，并與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血流主要負(fù)責(zé)氧合和將營養(yǎng)物質(zhì)輸送到組織器官，因此血液流變學(xué)和血流在從診斷到治療的各種疾病中變得極為重要[19]。許多疾病可以改變紅細(xì)胞的血液流變學(xué)特性，導(dǎo)致血液黏稠，凝滯血管，從而降低它們向組織微循環(huán)輸送氧氣的能力[20]，受損的微循環(huán)會導(dǎo)致小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈中的血液灌注不足，從而導(dǎo)致組織和器官中的氧合不足。這與瘀毒證后血液“黏、濃、凝、聚”的狀態(tài)是一致的。我們可以通過血液流變學(xué)指標(biāo)判斷體內(nèi)微循環(huán)情況，并及時改善血流動力學(xué)，緩解組織缺血缺氧情況，起到預(yù)防和治療疾病的效果。在本研究中，通竅活血湯可以有效改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，證明該方在改善微循環(huán)障礙方面具有顯著療效，在幫助患者血管再通的同時，可以有效預(yù)防小血管進(jìn)一步阻塞，減少再次患病的可能。腦小血管具有血液運輸管道、調(diào)節(jié)腦血流量、血腦屏障病等功能，而腦小血管乃腦內(nèi)之絡(luò)脈[4]，是氣血運行的載體，只有絡(luò)脈通暢，絡(luò)脈從主干發(fā)出后才能不斷地滲灌注于全身，從而濡養(yǎng)腦髓[21]。麝香[22-23]醒神開竅，赤芍等活血化瘀藥物[24]，可以減少白細(xì)胞、血小板沉積，并能有效擴(kuò)張血管，擴(kuò)張血管、增加組織血流量、抗凝及抑制血栓形成，從而改善血液黏度，以助氣血暢行。

在本次研究中，中醫(yī)“瘀毒”理論貫穿著CSVCI發(fā)生發(fā)展的始終，在該病的診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防都發(fā)揮著極大的作用。通竅活血湯具有祛瘀解毒的功效，可以有效地改善患者的認(rèn)知水平以及血流動力學(xué)情況，顯示出很好的臨床療效，且安全有效，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。不足之處，本研究研究中心單一，病例樣本量較少，觀察周期較短。需擴(kuò)大樣本量，增加隨訪時間，同時應(yīng)當(dāng)納入患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量作為評估指標(biāo)。