王玨，沈悅忠，賴(lài)明陽(yáng)，林勝友

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310007

2. 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310015

3. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

4. 浙江省中醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310003

近年來(lái)，受人口老齡化等影響，惡性腫瘤的發(fā)生率、死亡率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者健康，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。靶向藥物是治療惡性腫瘤的主要手段之一，研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物治療容易出現(xiàn)口腔潰瘍等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活及患者抗腫瘤依從性[1-3]。臨床采用的維生素、康復(fù)新液等藥物均有促進(jìn)口腔潰瘍愈合的作用，但起效相對(duì)較慢[4]。中醫(yī)認(rèn)為靶向藥物所致的口腔潰瘍當(dāng)屬脾氣虧虛、陰火上炎之虛實(shí)夾雜證，治療當(dāng)遵從李東垣先生之火郁發(fā)之、甘溫除熱之法。升陽(yáng)散火湯加味以升陽(yáng)散火湯為基礎(chǔ)方結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)化裁而來(lái)，具有發(fā)散郁火、補(bǔ)中益氣、升舉陽(yáng)氣、清瀉陰火之功效。本研究使用升陽(yáng)散火湯加味聯(lián)合維生素B2治療靶向藥物所致的口腔潰瘍，取得顯著療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟的相關(guān)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]擬定。病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤。符合《實(shí)用口腔科學(xué)》[6]對(duì)口腔潰瘍的診斷。病變部位位于口腔任何部位的黏膜處；臨床表現(xiàn)為口腔黏膜水腫糜爛、白膜形成、潰瘍，伴有疼痛，進(jìn)食時(shí)癥狀加重。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合脾虛陰火證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]。神疲乏力，大便溏薄，潮熱，或伴口苦口干，惡心嘔吐，飲食減少，口淡，五心煩熱，舌尖紅，苔薄脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)，且口腔潰瘍?cè)诎邢蛩幬锸褂煤? 個(gè)月以?xún)?nèi)出現(xiàn)；年齡18～75 歲，預(yù)期生存時(shí)間3 個(gè)月以上；神志清楚，生命體征穩(wěn)定，卡氏功能狀態(tài)（KPS）[8]評(píng)分在60 分以上；血常規(guī)、心、肝、腎功能檢查基本正常；能正常交流，智力和精神正常，查體配合，并能完成相關(guān)評(píng)估；既往無(wú)反復(fù)口腔潰瘍病史；患者本人或親屬同意本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物使用前曾出現(xiàn)口腔潰瘍；有口咽部接受放射治療史；存在精神或認(rèn)知障礙；合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，可能對(duì)療效評(píng)價(jià)造成干擾；正參與其他臨床試驗(yàn)，對(duì)療效評(píng)價(jià)存在干擾。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)受試者要求退出本試驗(yàn)；試驗(yàn)中途發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)或病情加重；受試者依從性差，未按試驗(yàn)方案規(guī)定治療；受試者無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行臨床觀(guān)察。

1.6 一般資料選擇2021 年1 月—2022 年1 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院收治的64 例靶向藥物治療后口腔潰瘍的惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各32 例。治療期間，治療組1 例因未規(guī)律服藥，影響療效判斷予以剔除，完成研究31 例。對(duì)照組2 例因個(gè)人原因自動(dòng)退出本試驗(yàn)，完成試驗(yàn)30 例。治療組男20 例，女11 例；年齡38～75 歲，平均（64.52±11.89）歲，口腔潰瘍病程1～8 d，平均（3.61±1.89）d；肺癌19 例，大腸癌6 例，腎癌2 例，肝癌3 例，卵巢癌1 例。對(duì)照組男16 例，女14 例；年齡30～75 歲，平均（63.60±12.05）歲，口腔潰瘍病程1～7 d，平均（3.67±1.43）d；肺癌20 例，大腸癌4 例，腎癌2 例，肝癌1 例，卵巢癌1 例，胰腺癌2 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予維生素B2片（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020612）口服，每次10 mg，每天3 次，治療14 d。

2.2 治療組在維生素B2口服的同時(shí)加用升陽(yáng)散火湯加味治療。處方： 白芍30 g，柴胡、黨參、葛根、獨(dú)活、羌活、蒲公英各15 g，升麻、防風(fēng)、紫草各9 g，生甘草6 g。上述藥物加水煎煮至200 mL，早晚各服1 次，每次100 mL，治療14 d。

治療期間對(duì)患者進(jìn)行口腔護(hù)理的相關(guān)宣教，囑其維持口腔的清潔，避免口腔黏膜的損傷，如使用柔軟的牙刷，不食用辛辣刺激之品；進(jìn)食后均予0.9%氯化鈉溶液含漱。對(duì)于患者疼痛劇烈或者影響經(jīng)口進(jìn)食的等癥狀較重的患者結(jié)合實(shí)際情況予以減量或停用原靶向藥物治療。

3 觀(guān)察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀(guān)察指標(biāo)①平均潰瘍期。比較2 組平均潰瘍期，即治療期間所有潰瘍存在的時(shí)間總和/總的潰瘍個(gè)數(shù)[9]。②口腔潰瘍分級(jí)。參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)2 組治療前后口腔黏膜潰瘍分級(jí)進(jìn)行判定。將患者口腔潰瘍嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ度，0 度為口腔黏膜正常，無(wú)潰瘍和疼痛；Ⅰ度為口腔黏膜紅腫，伴有輕度疼痛，但能正常飲食；Ⅱ度表現(xiàn)為散在的口腔潰瘍，疼痛更加嚴(yán)重，不能正常進(jìn)食，但能接受半流質(zhì)飲食；Ⅲ度為口腔潰瘍和疼痛均較Ⅱ度更加嚴(yán)重，無(wú)法進(jìn)食半流質(zhì)飲食，但能接受流質(zhì)飲食；Ⅳ度表現(xiàn)為口腔潰瘍大片融合，疼痛難忍，不能進(jìn)食任何飲食。③口腔潰瘍疼痛等級(jí)。采用疼痛數(shù)字評(píng)分[11]來(lái)記錄疼痛情況，范圍從0 分（不痛）到10 分（痛到極點(diǎn)）。疼痛減輕程度=（治療前疼痛數(shù)字評(píng)分-治療后疼痛數(shù)字評(píng)分）/治療前疼痛數(shù)字評(píng)分×100%。采用五級(jí)分類(lèi)法，由未緩解至完全緩解分為0 度（疼痛減輕程度＜1/4）、1 度（1/4≤疼痛減輕程度＜1/2）、2 度（1/2≤疼痛減輕程度＜3/4）、3 度（3/4≤疼痛減輕程度＜100%）、4 度（疼痛消失）[12]。④潰瘍癥狀評(píng)分。參考文獻(xiàn)[13]評(píng)估2 組前后潰瘍癥狀，包括潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感，按癥狀的無(wú)（0 分）、輕度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）計(jì)分。⑤中醫(yī)證候積分。評(píng)估2 組治療前后中醫(yī)證候積分，內(nèi)容包括乏力、神疲懶言、口苦口干、惡心嘔吐、飲食減少、口淡、發(fā)熱、五心煩熱、大便稀溏，按癥狀的無(wú)（0 分）、輕度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）計(jì)分，各得分相加為總分。⑥T 細(xì)胞亞群、B 細(xì)胞及NK 細(xì)胞水平。采集患者血液，采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定2 組治療前后T 細(xì)胞亞群（CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+）、 B 細(xì)胞（CD19+）及自然殺傷細(xì)胞（CD16+/CD56+）水平。⑦細(xì)胞因子指標(biāo)。采集患者血液，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定2 組治療前后超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。⑧不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)與獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療14 d 后，參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。痊愈：口腔潰瘍完全愈合，無(wú)水腫、疼痛和其他局部不適癥狀；有效：口腔潰瘍嚴(yán)重程度分級(jí)降低，潰瘍個(gè)數(shù)及面積均減少，水腫、疼痛和其他局部不適均較治療前減輕；無(wú)效：口腔潰瘍分級(jí)、個(gè)數(shù)、面積及癥狀等較治療前無(wú)明顯改變。總有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組平均潰瘍期、臨床療效比較治療組平均潰瘍期（2.79±1.59）d，較對(duì)照組平均潰瘍期（4.20±1.28）d 縮短（P＜0.05）。治療組總有效率100%，高于對(duì)照組80.00%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后口腔潰瘍分級(jí)比較見(jiàn)表2。2 組治療后口腔潰瘍分級(jí)輕于治療前（P＜0.05），且治療組治療后口腔潰瘍分級(jí)較對(duì)照組減輕（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后口腔潰瘍分級(jí)比較例

4.4 2 組治療后口腔潰瘍疼痛等級(jí)比較見(jiàn)表3。治療后，治療組口腔潰瘍疼痛等級(jí)較對(duì)照組減輕（P＜0.05）。

4.5 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評(píng)分比較見(jiàn)表4。治療前，2 組口腔潰瘍癥狀（潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感）評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后口腔潰瘍癥狀（潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感）評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且治療組治療后上述各口腔潰瘍癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評(píng)分（±s）分

表4 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評(píng)分（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.6 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較見(jiàn)表5。治療前，2 組T 細(xì)胞亞群水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD3+及2 組CD4+水平及CD4+/CD8+均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；治療組治療后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對(duì)照組（P＜0.05），CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表5 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.7 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較見(jiàn)表6。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD19+水平均較治療前升高（P＜0.05），CD16+/CD56+水平及中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后CD19+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較（±s）

表6 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.8 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見(jiàn)表7。治療前，2 組血清炎癥因子（IL-2、IL-6、TNF-α）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清炎癥因子水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后血清炎癥因子水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表7 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

表7 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.9 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較見(jiàn)表8。治療前，2 組血清bFGF、SOD、MDA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清bFGF、SOD 水平均較治療前升高（P＜0.05），MDA 水平降低（P＜0.05），且治療組治療后血清bFGF、SOD 高于對(duì)照組（P＜0.05），MDA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表8 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較（±s）

表8 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.10 不良反應(yīng)2 組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

5 討論

口腔潰瘍是靶向藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與口腔細(xì)胞代謝與增殖異常、免疫紊亂、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）減少等有關(guān)[15-17]。中醫(yī)發(fā)現(xiàn)此類(lèi)口腔潰瘍患者既見(jiàn)潮熱、舌尖紅等火熱之癥，又存在神疲乏力、大便溏薄等脾虛之象，當(dāng)屬脾氣虧虛、陰火上炎之虛實(shí)夾雜證，治療當(dāng)遵從李東垣先生之火郁發(fā)之、甘溫除熱之法。升陽(yáng)散火湯為李東垣所創(chuàng)，為火郁發(fā)之、甘溫除熱之法的代表方，方中羌活、獨(dú)活、防風(fēng)等風(fēng)藥用于發(fā)散郁火；黨參、生甘草辛甘味溫，補(bǔ)益中氣、培固元?dú)?，以扶助患者之脾氣虧虛，制約陰火，并予柴胡、升麻、葛根功在升舉中焦陽(yáng)氣，兩者合用補(bǔ)中有升，載藥上行；白芍既可清瀉脾火，合生甘草酸甘斂陰，使散中有收不至發(fā)散太過(guò)，耗氣傷陰[7]。本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)在此經(jīng)典方基礎(chǔ)上加用紫草、蒲公英加強(qiáng)清熱瀉火之效。諸藥聯(lián)用，具有發(fā)散郁火、補(bǔ)中益氣、升舉陽(yáng)氣、清瀉陰火之功效，使清陽(yáng)得升，陰火得消。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組，口腔潰瘍分級(jí)、疼痛等級(jí)均輕于對(duì)照組，平均潰瘍期較對(duì)照組縮短，表明聯(lián)用升陽(yáng)散火湯加味能促進(jìn)靶向藥物治療后口腔潰瘍的愈合，改善患者癥狀。

靶向藥物具有觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)（如T 細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞因子的增加）的可能，進(jìn)而造成口腔黏膜損傷[16，18]。本研究結(jié)果顯示，治療組CD3+、CD4+、CD19+水平及CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD16+/CD56+、CD8+水平低于對(duì)照組，提示升陽(yáng)散火湯加味能改善患者的免疫功能。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白芍中的重要活性物質(zhì)白芍總苷在不同濃度、不同劑量下對(duì)調(diào)節(jié)T、B 淋巴細(xì)胞的增殖、調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞Th/Ts 亞群的平衡有不同的效果[19]。

IL-2、IL-6、TNF-α 是常見(jiàn)的炎癥因子，研究發(fā)現(xiàn)炎癥會(huì)進(jìn)一步加重口腔潰瘍；bFGF 的表達(dá)增加可促進(jìn)組織、血管、神經(jīng)等的修復(fù)和再生，促進(jìn)口腔潰瘍愈合[20-23]。研究發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍患者往往破壞體內(nèi)氧化和抗氧化平衡，若多種因素導(dǎo)致SOD 的抗氧化能力下降，對(duì)于氧自由基的清除減少，其代謝產(chǎn)物MDA 的水平亦會(huì)升高[24]。本研究中治療組血清bFGF、SOD 水平高于對(duì)照組，血清MDA、炎癥因子水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)用升陽(yáng)散火湯加味能夠降低患者炎癥反應(yīng)，改善患者應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)口腔潰瘍的愈合。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)柴胡中的柴胡皂苷能通過(guò)抑制IL-2、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生起到抗炎作用[25]；一定濃度的白芍總苷可降低機(jī)體的IL-2和TNF-α 水平，起到減輕炎癥反應(yīng)的作用[26]；蒲公英中的菊苣酸可通過(guò)降低MDA 水平、升高SOD 水平起到抗氧化作用[27]。

綜上所述，升陽(yáng)散火湯加味聯(lián)合維生素B2治療惡性腫瘤靶向藥物所致口腔潰瘍療效確切，能降低患者炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，加快潰瘍愈合，安全性較高。