盧帥宏，譚旭宏

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，此病患者體內(nèi)存在大量以抗核抗體為代表的自身抗體。SLE 的不同階段疾病嚴(yán)重程度各有差異，常反復(fù)復(fù)發(fā)與緩解，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累器官的不可逆性損害，最終導(dǎo)致患者死亡[1]。SLE 并發(fā)癥多，彌漫性肺泡出血（Diffuse Alveolar Hemorrhage，DAH）是其眾多并發(fā)癥中罕見且危重的一種，1904 年由Osler[2]首次報(bào)道，發(fā)病率為0.63% ～5.4%，致死率高?，F(xiàn)階段，SLE 合并DAH 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與肺泡微血管炎癥及SLE 引起的肺泡壁免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致肺泡出血相關(guān)[3-4]，也可能與繼發(fā)感染、心力衰竭等相關(guān)。SLE 合并DAH 發(fā)病率低，相關(guān)報(bào)道較少，患者的治療效果及預(yù)后也各不相同。本文將歸納總結(jié)我科收治的1 例SLE 合并DAH 患者的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過，并查閱學(xué)習(xí)有關(guān)該病的資料及文獻(xiàn)，探討該病的臨床特征及治療措施，以提高臨床對SLE合并DAH 的認(rèn)識(shí)，抓住有效治療時(shí)間窗，改善患者的預(yù)后。

1 臨床資料

患者女性，46 歲，因“反復(fù)肢軟乏力1+年，復(fù)發(fā)伴咳嗽、咳痰3+月”于2022 年2 月26 日以“二系減少原因”入住血液科。病程中患者面部隱約紅斑、口干、脫發(fā)，完善相關(guān)檢查：自身抗體：抗核抗體（+），滴度＞1:3200，抗核抗體核仁型（+），抗雙鏈DNA抗體267.52 IU/mL，核均質(zhì)型1:1280，抗nRNP/Sm抗體（+），抗Sm 抗體（+），抗SSA（60KD）抗體（+），抗Ro-52（52kd）抗體（+），抗SSB 抗體（+），抗核小體抗體（+），補(bǔ)體C3 0.24 g/L，補(bǔ)體C4 0.02 g/L。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.73×109/L，血紅蛋白57 g/L。24 h 尿蛋白：尿蛋白2.54 g/24 h，24 h 尿蛋白定量4.57 g/24 h。免疫球蛋白G 27.95 g/L。痰真菌培養(yǎng)提示：白色念珠菌。經(jīng)會(huì)診后診斷SLE，轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科治療，入風(fēng)濕免疫科診斷：（1）SLE；（2）狼瘡性腎炎；（3）狼瘡性多漿膜腔積液；（4）狼瘡性血液系統(tǒng)損害；（5）低蛋白血癥；（6）膿毒血癥；（7）真菌感染。予靜脈注射人免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療，同時(shí)口服嗎替麥考酚酯。治療后患者仍持續(xù)性干咳。于2022 年3 月2 日靜脈輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞2 U 后血紅蛋白升至76 g/L，3 月8 日患者咳嗽加重，咯血，持續(xù)低氧血癥，血紅蛋白下降至53 g/L，胸部CT 檢查示雙肺可見彌漫片狀分布、絮狀及網(wǎng)狀密度增高影。經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科會(huì)診考慮“彌漫性肺泡出血”，不除外“耶氏肺孢子菌肺炎”（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP），轉(zhuǎn)入ICU。入ICU 診斷：（1）重癥肺炎；（2）DAH 肺出血；（3）PJP ？（4）狼瘡性腎炎；（5）狼瘡性多漿膜腔積液；（6）狼瘡性血液系統(tǒng)損害；（7）膿毒癥；（8）低蛋白血癥。予經(jīng)鼻高流量輔助通氣改善氧合。該患者于風(fēng)濕免疫科已行激素沖擊治療，故入ICU 后暫不行激素沖擊治療。治療方案：（1）隔日一次血漿置換治療DAH，聯(lián)合甲潑尼龍40 mg/d、硫酸羥氯喹片抗炎、調(diào)免疫；（2）亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合米卡芬凈鈉抗感染，復(fù)方磺胺甲噁唑片（SMZ/TMP）口服治療PJP；（3）預(yù)防消化道出血、補(bǔ)充鈣劑、預(yù)防骨質(zhì)疏松及營養(yǎng)支持等治療。4 d 后，患者仍有咯血，呼吸困難未明顯改善，而臨床上PJP 患者大多在治療3 ～5 d 后病情會(huì)明顯改善，且PJP 合并DAH 的案例未見報(bào)道?？紤]DAH 為SLE 導(dǎo)致，再次行甲潑尼龍500 mg/d 沖擊治療3 d。治療2 d 后患者咳嗽減輕，無咯血，肺部影像學(xué)檢查示滲出明顯吸收（圖A 為血漿置換前，圖B 為2 次血漿置換后，圖C為血漿置換1 周后，圖D 為血漿置換2 周后），呼吸機(jī)參數(shù)下調(diào)，轉(zhuǎn)至風(fēng)濕免疫科繼續(xù)行?？浦委??；颊哂?022 年4 月8 日好轉(zhuǎn)出院。該患者在整個(gè)ICU 治療期間，行血漿置換3 次，每次置換血漿量2000 mL。

圖A 血漿置換前肺部影像學(xué)檢查結(jié)果；圖B 2 次血漿置換后肺部影像學(xué)檢查結(jié)果；圖C 血漿置換1 周后肺部影像學(xué)檢查結(jié)果；圖D 血漿置換2 周后肺部影像學(xué)檢查結(jié)果

2 討論

SLE 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期多不典型，在臨床上易誤診或漏診。本病患者免疫功能低下，常累及腎臟、呼吸、心血管、消化、血液、神經(jīng)等器官、系統(tǒng)，導(dǎo)致多器官功能障礙[5]。本例患者慢性病程1+年，表現(xiàn)為多系統(tǒng)功能障礙：（1）全身及皮膚黏膜：發(fā)熱、面頰部紅斑、脫發(fā)；（2）血液系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞減少；（3）多漿膜腔積液：心包積液、胸腔積液、腹腔積液；（4）腎臟：肌酐、尿素氮升高，尿蛋白陽性，腎功能不全；（5）多種自身抗體陽性、補(bǔ)體C3、C4 降低。根據(jù)2019 EULAR/ACR 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合SLE 診斷。發(fā)病以來患者未接受系統(tǒng)診治，長期處于免疫功能低下狀態(tài)，入院后采用激素及免疫抑制劑治療，易感風(fēng)險(xiǎn)升高，主要因呼吸困難、持續(xù)低氧血癥轉(zhuǎn)入ICU。胸部CT 檢查示彌漫性磨玻璃影改變，激素沖擊及免疫抑制劑抗狼瘡治療后病情仍持續(xù)進(jìn)展，當(dāng)時(shí)考慮肺泡出血合并PJP。PJP 是一種機(jī)會(huì)性獲得性感染，為耶氏肺孢子菌（PJ）感染所致，多見于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，近年來也常發(fā)生于非HIV 感染的免疫功能低下者，如腫瘤、器官移植、接受免疫抑制治療的患者等。PJP 患者的病死率接近50%，其中SLE 患者因免疫功能障礙、接受激素及免疫抑制劑治療，導(dǎo)致PJP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，為易感人群之一[7-10]。美國胸科協(xié)會(huì)提出SMZ/TMP 為治療PJP 的首選藥物，用藥3 ～5 d 可緩解臨床癥狀。本例患者接受4 d SMZ/TMP 治療后肺部磨玻璃灶吸收不明顯，無創(chuàng)呼吸機(jī)氧濃度仍高，輸血后血紅蛋白仍持續(xù)下降，仍有咯血，故排除PJP 診斷，確診為SLE 導(dǎo)致的急性間質(zhì)性肺炎并肺泡出血，并及時(shí)調(diào)整治療方向：再次行激素沖擊聯(lián)合血漿置換治療。

SLE 合并DAH 發(fā)病率低，多為女性，肺外系統(tǒng)最容易累及腎臟，伴嚴(yán)重呼吸衰竭者需行機(jī)械通氣。明確診斷SLE 后，出現(xiàn)以下4 條中的3 條即可診斷合并DAH[6]：（1）有呼吸困難、低氧血癥、咯血；（2）胸部影像學(xué)檢查示新發(fā)浸潤影；（3）不明原因貧血，24 ～48 h 內(nèi)血紅蛋白下降＞15 g/L，且與咯血量不匹配；（4）支氣管鏡檢查或支氣管肺泡灌洗液檢驗(yàn)提示出血或有含鐵血黃素巨噬細(xì)胞。結(jié)合病史及相關(guān)檢查，本例患者明確診斷SLE，伴咳嗽咳痰，痰中帶血，低氧血癥，胸部CT 檢查示雙肺可見彌漫片狀分布、絮狀及網(wǎng)狀密度增高影，輸血后仍反復(fù)貧血，血紅蛋白由76 g/L 降至53 g/L，且能排除其他肺部出血疾病及凝血相關(guān)性疾病，符合SLE 合并DAH 的診斷。治療上主要是激素沖擊聯(lián)合免疫抑制治療，免疫抑制劑以環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯為代表，現(xiàn)臨床上生物制劑也應(yīng)用廣泛。本例患者于風(fēng)濕免疫科予激素、人免疫球蛋白及嗎替麥考酚酯治療后病情仍高度活動(dòng)并出現(xiàn)DAH。對于重度或難治性SLE 患者，有指南指出可輔以血漿置換治療[1]，通過血漿置換清除體內(nèi)的特異性自身抗體﹑可溶性免疫復(fù)合物以及參與組織損傷的非特異性炎癥介質(zhì)和免疫活性物質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)，以延緩SLE 的進(jìn)展，繼而改善肺泡出血[11]。2019 年美國血漿置換學(xué)會(huì)在第8 版《治療性單采術(shù)臨床實(shí)踐指南》中指出，血漿置換治療技術(shù)也被推薦用于治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎等風(fēng)濕性疾病，血漿置換治療可降低合并肺出血患者凝血功能紊亂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。在一項(xiàng)納入66 例使用血漿置換治療自身免疫性疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換對自身免疫性疾病患者是安全有效的，治療過程中未出現(xiàn)與血漿置換相關(guān)的死亡病例，且指出血漿置換主要適用于DAH。有研究顯示，在DAH患者中，較死亡組相比，存活組使用激素沖擊聯(lián)合血漿置換治療的比率高，且能降低有創(chuàng)機(jī)械通氣比率。本例患者明確診斷為SLE 合并DAH 后，在血漿置換的同時(shí)再次行激素沖擊治療，肺部情況明顯好轉(zhuǎn)，氧合改善，避免了有創(chuàng)機(jī)械通氣，取得顯著療效。對于重型SLE 患者，目前尚無相關(guān)研究表明二次激素沖擊治療能有效改善病情，本研究中僅報(bào)道了1 例病例，異質(zhì)性大，臨床上仍需結(jié)合患者病情繼續(xù)深入探究。

綜上所述，SLE 合并DAH 十分兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅猛，臨床上不易與感染、肺水腫、心力衰竭等相鑒別，對于易發(fā)病人群應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查排除其他疾病，早診斷，早治療。血漿置換聯(lián)合激素沖擊治療對DAH有確切療效，病情危重者應(yīng)盡早給予血漿置換聯(lián)合激素沖擊治療，以控制病情，改善預(yù)后。