丁度淳

（廣東省潮州市中心醫(yī)院，廣東 潮州 521000）

晚期惡性腫瘤是指癌癥發(fā)展到較晚階段，病情嚴(yán)重，惡性腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位。此病的治療通常以緩解患者的癥狀和提高患者的生存質(zhì)量為主，常用的治療手段包括放療、化療、免疫治療、靶向治療等[1]。由于晚期惡性腫瘤病情嚴(yán)重，治療難度大，因此患者需要接受更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和護(hù)理。PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）是一種膜分子，屬于免疫調(diào)節(jié)蛋白家族，可通過(guò)與其配體PDL1/PD-L2 相互作用，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的活化和抑制，從而避免自身免疫反應(yīng)過(guò)度，維持免疫耐受性。在某些惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-L1，通過(guò)與PD-1結(jié)合，使腫瘤逃避免疫攻擊，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。使用PD-1 抗體可以阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，從而在某些晚期惡性腫瘤治療中獲得一定的療效[2]。本次研究通過(guò)對(duì)2021 年9 月至2022 年12 月在潮州市中心醫(yī)院采用PD-1 單抗藥物聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的30 例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，初步評(píng)估PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年9 月至2022 年12 月在潮州市中心醫(yī)院采用PD-1 單抗藥物聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的30 例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男性18 例，女性12 例；年齡57 ～68 歲，平均年齡（60.93±3.14）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期惡性腫瘤；（2）體力狀況KPS 評(píng)分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（3）病歷資料及隨訪記錄完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他惡性腫瘤；（2）同時(shí)接受其他免疫治療；（3）有嚴(yán)重精神障礙者。

1.3 藥品來(lái)源與治療方法

30 例患者均自購(gòu) PD-1 單抗藥物于潮州市中心醫(yī)院腫瘤科及血液內(nèi)科接受PD-1 單抗單藥聯(lián)合化療治療，根據(jù)實(shí)際病情，18 例患者采用Nivolumab 治療，200 mg 靜脈滴注，每2 周1 次（2 例聯(lián)合瑞戈非尼）；12 例患者采用Pembrolizumab 治療，150 mg 靜脈滴注，每3 周1 次。

1.4 指標(biāo)觀察

不良反應(yīng): 根據(jù)VCI-CTC4.0 標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)不良反應(yīng), 從輕到重分為14 級(jí)。免疫治療不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)主要有:（1）血常規(guī)( 骨髓抑制) ；（2）尿常規(guī)( 免疫性腎炎) ；（3）大便血( 免疫性腸炎/ 腹瀉) ；（4）生化系列( 免疫性肝、腎、心肌損害、胰腺炎) ；（5）甲功五項(xiàng)( 免疫性甲狀腺炎) ；（6）肺CT( 免疫性肺炎) ；（7）觀察皮疹，其他類似于風(fēng)濕的全身各系統(tǒng)自身免疫性炎癥。對(duì)于出現(xiàn)輕度免疫性炎癥者采用NSAID 類藥物控制, 重則停藥并用激素對(duì)抗免疫反應(yīng)。療效: 采用RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)療效，完全緩解(Complete Response, CR): 腫瘤消失或縮小超過(guò)30 天, 且沒(méi)有新的病灶出現(xiàn)；部分緩解(Partial Response, PR): 腫瘤縮小超過(guò)30 天, 但仍存在病灶；疾病穩(wěn)定(Stable Disease, SD): 腫瘤大小沒(méi)有明顯變化, 未滿足PR 或PD 的標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展(Progressive Disease, PD): 腫瘤增大超過(guò)20%, 或出現(xiàn)新的病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

2.1.1 Nivolumab 療效 18 例患者接受了至少3 個(gè)月的治療，其中CR 0 例；PR 10 例，包括3 例膀胱尿路上皮細(xì)胞癌、3 例腎尿路上皮細(xì)胞癌和4 例非小細(xì)胞肺癌；SD 8 例，包括膀胱尿路上皮細(xì)胞癌、腎尿路上皮細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌合并非小細(xì)胞肺癌各2 例。

2.1.2 Pembrolizumab 療效 12 例患者的治療時(shí)間均≥3 個(gè)月，療效評(píng)估為CR 0 例，PR 8 例（非小細(xì)胞肺癌3 例、前列腺癌3 例、乳腺癌合并宮頸癌2 例），SD 4 例（肝膽管細(xì)胞癌、結(jié)腸腺癌合并子宮內(nèi)膜癌、惡性胸腺瘤、惡性纖維組織瘤各1 例）。

2.2 不良反應(yīng)

本研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)多為1 ～2 級(jí)，多在治療1 ～2 個(gè)月發(fā)生，1 ～2 級(jí)不良反應(yīng)共15 例，其中Nivolumab 治療10 例，包括2 例皮膚反應(yīng)、3 例消化道反應(yīng)、1 例甲狀腺功能減退、2 例免疫相關(guān)性肺炎、1 例免疫相關(guān)心肌炎、1 例免疫相關(guān)性腎炎；Pembrolizumab 治療5 例，包括2 例皮膚反應(yīng)、1 例消化道反應(yīng)、1 例免疫相關(guān)性肺炎、1 例免疫相關(guān)結(jié)腸炎。3 級(jí)以上不良反應(yīng)共7 例，其中Nivolumab 治療5 例，包括1 例皮膚反應(yīng)、2 例免疫相關(guān)性肝炎、2例免疫相關(guān)性肺炎，其中4 例因免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性肺炎暫停治療；Pembrolizumab 治療2 例，包括1 例皮膚反應(yīng)、1 例免疫相關(guān)性腎炎，其中1 例因免疫相關(guān)性腎炎暫停治療。30 例患者不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)（例）

3 討論

免疫治療腫瘤可利用人體自身免疫系統(tǒng)的功能，針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，以達(dá)到治療腫瘤的效果。免疫治療腫瘤的方法主要包括細(xì)胞免疫治療、腫瘤疫苗治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、CAR-T 細(xì)胞治療等[5]。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是最為常用的免疫治療方法之一，它可阻止腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤是一種常用的治療方法。其通過(guò)同時(shí)作用于不同的治療靶點(diǎn)，增強(qiáng)治療效果[6]。PD-1單抗能夠抑制免疫檢查點(diǎn)的信號(hào)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)制?；焺t通過(guò)破壞癌細(xì)胞的DNA 和細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。在治療過(guò)程中，PD-1 單抗能夠激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，同時(shí)化療能夠減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，降低腫瘤負(fù)擔(dān)，從而提高免疫治療的有效性。此外，化療還能夠改善腫瘤微環(huán)境，增加PD-1 單抗的作用靶點(diǎn)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的敏感性。有研究[7]顯示，PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于單獨(dú)使用化療藥物。在晚期胃癌、食管癌和宮頸癌的治療中，PD-1單抗聯(lián)合化療也顯示出了一定的療效和安全性[8]。本次研究回顧性分析我院晚期惡性腫瘤患者的治療療效和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，Nivolumab 治療對(duì)黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌的療效較好，而Pembrolizumab 治療的不良反應(yīng)較少。分析其原因在于，Nivolumab 的作用是通過(guò)阻斷PD-1 和PD-L1的結(jié)合，促進(jìn)T 細(xì)胞活化和擴(kuò)增，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力；Pembrolizumab 與PD-1結(jié)合，可以抑制PD-1 和PD-L1 的結(jié)合，從而阻斷這一信號(hào)通路，使得T 細(xì)胞可以攻擊惡性腫瘤細(xì)胞。由于Pembrolizumab 是一種人源化的單克隆抗體，因此可以有效地避免免疫反應(yīng)的不良影響[9]。雖然PD-1單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤具有一定的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也伴隨著一些副作用，如惡心、嘔吐、脫發(fā)等。研究表明，PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制可能與治療的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。PD-1 單抗可抑制T 細(xì)胞上的PD-1 受體，增強(qiáng)T 細(xì)胞的免疫活性，使T 細(xì)胞能夠攻擊腫瘤細(xì)胞?；熕幬锬軌驓⑺滥[瘤細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)影響到正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝。在聯(lián)合應(yīng)用PD-1 單抗和化療藥物時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞的死亡釋放出大量的抗原，可能會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)過(guò)度激活，引起不良反應(yīng)。此外，化療藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)[10]。例如，化療藥物可能導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板數(shù)量減少，抑制免疫系統(tǒng)的功能，從而使患者更容易感染。PD-1單抗抑制PD-1 受體的作用可能會(huì)影響到免疫系統(tǒng)的平衡，使患者更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。因此，在使用PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤時(shí)，需要密切觀察患者的不良反應(yīng)，并及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。

綜上所述，PD-1 單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的效果及安全性良好，可以選擇其作為晚期惡性腫瘤的治療方法。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，需要綜合患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療方案的制定和調(diào)整，以達(dá)到最佳的治療效果和最小化的不良反應(yīng)。