賈佩佩

（新泰市人民醫(yī)院，山東 新泰 271200）

急性髓系白血病（AML）是一種造血干細(xì)胞惡性增殖導(dǎo)致的血液病，臨床上常用化療、骨髓移植等方法治療。但部分患者因高齡、身體差等原因無(wú)法行傳統(tǒng)化療。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)融合基因篩查、二代測(cè)序已可以檢測(cè)出白血病特定突變位點(diǎn)及突變基因[1]，使得探索更多的分子靶向治療成為可能[2]。BCOR 基因（BCL-6 corepressor）是一種表觀(guān)遺傳調(diào)控因子。有研究表明，BCOR 基因可參與骨髓造血的調(diào)控[3]，誘發(fā)造血細(xì)胞的惡性克隆，可能是血液病發(fā)病的影響因素[4]。本研究通過(guò)回顧性分析76 例初診AML 患者的臨床資料，探究BCOR 基因在A(yíng)ML 中的表達(dá)特點(diǎn)及臨床意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選 取2020 年1 月1 日 至2023 年2 月1 日 于 新泰市人民醫(yī)院就診的76 例初診AML（非APL）患者作為研究對(duì)象。其中女性37 例，男性39 例；年齡35 ～85 歲。經(jīng)患者同意取材，收集患者初診時(shí)的血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、骨髓涂片原始細(xì)胞比例、BCOR 合并相關(guān)基因突變特點(diǎn)、首次化療緩解率等資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 檢測(cè)方法

選取患者初診時(shí)EDTA 抗凝外周血進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)分析，選取患者骨髓液涂片進(jìn)行原始細(xì)胞比例計(jì)數(shù)，選取患者EDTA 抗凝骨髓液通過(guò)二代測(cè)序（nextgeneration sequencing，NGS）檢測(cè)BCOR 等髓系相關(guān)基因突變。

1.3 臨床資料的比較

分析76 例初診AML 患者BCOR 基因表達(dá)的陽(yáng)性率，并根據(jù)表達(dá)情況將患者分為BCOR 陰性組和陽(yáng)性組。比較兩組患者初診時(shí)的性別、年齡、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、骨髓涂片原始細(xì)胞比例、合并常見(jiàn)的基因突變特點(diǎn)、首次化療完全緩解率（CR）等方面的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)IBM SPSS statistics 26.0 軟件處理，率的比較用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較用雙側(cè)t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCOR 基因表達(dá)特點(diǎn)

76 例初診的AML 患者中檢出BCOR 陽(yáng)性患者13 例（17.1%），BCOR 陰 性 患 者63 例（82.9%）。BCOR 陽(yáng)性患者與陰性患者比較，在初診時(shí)年齡、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、骨髓涂片原始細(xì)胞比例方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。BCOR 陽(yáng)性患者中，女性患者比例比男性患者高，兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陽(yáng)性患者與陰性患者相比，首次化療完全緩解率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 BCOR 陽(yáng)性與陰性AML 表達(dá)特征的比較

2.2 BCOR 基因表達(dá)意義

BCOR 陽(yáng)性患者與陰性患者相比，合并兩種以上基因突變的比例更高，最常見(jiàn)的合并突變基因分別為DNMT3、TET2、CEBPA。BCOR 陽(yáng)性患者與陰性患者相比，合并TET2 突變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但合并DNMT3、CEBPA 突變的比例均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 BCOR 陽(yáng)性與陰性AML 基因表達(dá)特點(diǎn)的比較[%( 例)]

3 討論

BCOR 基因是一種腫瘤抑制基因。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，BCOR 基因可參與淋巴樣細(xì)胞的發(fā)育，調(diào)節(jié)造血功能和間充質(zhì)干細(xì)胞功能。在淋巴惡性腫瘤和骨髓中，BCOR 突變分散于整個(gè)BCOR 編碼序列中，可能與多種血液系統(tǒng)疾病，包括AML、骨髓增生異常綜合征（MDS）等疾病的發(fā)病有關(guān)。關(guān)于BCOR 基因在A(yíng)ML 中表達(dá)意義的研究近年來(lái)逐漸增多。有研究[5]表明，BCOR 基因在A(yíng)ML 中可檢測(cè)到的突變包括移碼突變、剪切位點(diǎn)突變等。本研究通過(guò)對(duì)76 例初診AML 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BCOR 陽(yáng)性患者占AML 患者總數(shù)的17.1%，這與目前國(guó)內(nèi)的研究相符。BCOR 陽(yáng)性患者中，女性患者比例比男性患者高，兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與BCOR 基因位于X 染色體上的位置特點(diǎn)相符合。陽(yáng)性患者與陰性患者相比，首次化療完全緩解率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示BCOR 陽(yáng)性患者的治療反應(yīng)率較差，預(yù)后不良。此結(jié)論與Cen YX等[6]研究發(fā)現(xiàn)BCOR 基因與髓系腫瘤預(yù)后不良有關(guān)的結(jié)論相符。BCOR 陽(yáng)性患者與陰性患者相比，合并兩種以上基因突變的比例更高，最常見(jiàn)的合并突變基因分別為DNMT3、TET2、CEBPA。BCOR 陽(yáng)性患者與陰性患者相比，合并TET2 突變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但合并DNMT3、CEBPA 突變的比例均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CEBPA 基因突變已經(jīng)列入歐洲白血病指南 (ELN) 危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)[7]，提示疾病預(yù)后差。DNMT3A 基因突變也被認(rèn)為是影響 AML 患者預(yù)后的獨(dú)立不良因素[8]。更有研究[9]發(fā)現(xiàn)，BCOR 基因陽(yáng)性MDS、AML 患者的生存率更低，預(yù)后更差。本研究中BCOR 陽(yáng)性患者首次化療完全緩解率更低，治療反應(yīng)率更低，是由于BCOR 基因突變本身所導(dǎo)致，還是與BCOR 陽(yáng)性患者合并更多其他相關(guān)預(yù)后不良的基因突變包括DNMT3、CEBPA 等有關(guān)，以及能否將BCOR 作為AML 預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，需要通過(guò)進(jìn)行更多的陽(yáng)性病例研究與因素相關(guān)分析來(lái)探明。二代測(cè)序（NGS）可以通過(guò)特定基因篩查對(duì) AML 患者進(jìn)行早期診斷，且有助于選擇靶向藥物、判斷患者的預(yù)后，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供方向。目前通過(guò)二代測(cè)序?qū)ML 患者進(jìn)行基因測(cè)定是初診時(shí)重要的協(xié)助診斷手段之一。目前FLT3-ITD、KIT 等基因可以協(xié)助用于疾病的預(yù)后分層。IDH1/2 酶雙重抑制劑vorasidenib、FLT3 抑制劑等靶向藥物的治療，為白血病患者的治療提供了更多的可能。由于BCOR 基因的陽(yáng)性率相對(duì)較低，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究相對(duì)較少，而隨著對(duì)于BCOR 基因在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、急性白血病等疾病中作用認(rèn)識(shí)的深入，BCOR 基因突變對(duì)各種血液病的影響已經(jīng)越來(lái)越受到臨床上的重視。BCOR 基因?qū)τ贏(yíng)ML 藥物治療反應(yīng)率、預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及能否依據(jù)BCOR 的表達(dá)特點(diǎn)，探索針對(duì)BCOR 基因的靶向藥物治療，為AML 患者提供更多的治療方案，都有待于進(jìn)行更多的臨床探索。