胡 露,劉海林,丁曉莉,張雪林,王 松

(重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,重慶 401120)

肺炎發(fā)病率與死亡率均較高,嚴(yán)重危害人類身體健康,據(jù)估計(jì),全球大約有320萬人死于肺炎[1]。社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指在醫(yī)院外罹患的肺實(shí)質(zhì)性炎癥,其常見的病原學(xué)包括典型病原菌和非典型病原菌,如流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等[2-3]。鸚鵡熱衣原體(Cps)是革蘭陰性、胞內(nèi)寄生的非典型病原菌[4-5],其致病性強(qiáng),接觸鳥類或禽類的排泄物可使人類感染[6-7],因其發(fā)生率較低[8],臨床初始藥物治療方案中常被忽略,而未及時(shí)覆蓋,患者進(jìn)而發(fā)展成為重癥肺炎,嚴(yán)重影響其預(yù)后。本院收治1例延遲診斷的Cps感染導(dǎo)致的重癥肺炎患者且合并肺部多重耐藥(泛耐藥)鮑曼不動桿菌(MDR-AB)感染,臨床藥師根據(jù)指南、藥敏試驗(yàn)結(jié)果及查閱文獻(xiàn)為患者提供了合理、有效的抗感染治療方案,最終患者好轉(zhuǎn)出院,現(xiàn)將其診療過程報(bào)道如下,以期為臨床診療提供思路。

1 臨床資料

患者,男,70歲。因乏力、納差9 d,加重伴發(fā)熱、呼吸困難3 d于2020年11月25日收入本院重癥醫(yī)學(xué)科。入院前9 d患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差等,無發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、腹痛、腹瀉等,于當(dāng)?shù)卦\所服用相關(guān)藥物(具體不詳)后癥狀未見明顯緩解,且呈進(jìn)行性加重。入院前3 d患者出現(xiàn)發(fā)熱(具體體溫不詳)、呼吸困難、氣促等,偶有咳嗽,咳黃膿痰,伴意識模糊、尿失禁等。無惡心、嘔吐、胸悶、胸痛、寒戰(zhàn)等,入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療,給予頭孢噻肟抗感染(具體劑量不詳)、胰島素控制血糖等。入院前2 d患者呼吸困難呈進(jìn)行性加重,低氧血癥及喘累明顯,遂轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房,行氣管插管,并更換為美羅培南(具體劑量不詳)抗感染治療,為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入本院重癥監(jiān)護(hù)病房。入院查體：體溫38 ℃,心率118次/分,呼吸頻率18次/分,血壓 69/42 mm Hg[1 mm Hg=0.133 kPa,給予去甲腎上腺素 0.4 μg/(min·kg)],指脈氧飽和度 85%(轉(zhuǎn)運(yùn)呼吸機(jī)：吸氧濃度100%),昏睡狀態(tài),口唇發(fā)紺,氣管插管在位,雙肺可聞及細(xì)濕啰音。入院診斷：(1)重癥肺炎;(2)感染性休克;(3)2型糖尿病。

入院后輔助檢查提示雙肺大片高密度影,右肺明顯。見圖1A。血常規(guī)：白細(xì)胞13.06×109L-1,中性粒細(xì)胞百分比95.7%。不同時(shí)間點(diǎn)白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比分布情況見圖2、3。降鈣素原4.21 ng/mL,不同時(shí)間點(diǎn)降鈣素原分布情況見圖4。C 反應(yīng)蛋白大于200 mg/L;檢測呼吸道病原體九項(xiàng)陰性;檢測2次新型冠狀病毒核酸陰性(間隔24 h),新型冠狀病毒抗體陰性。因患者感染性休克給予萬古霉素(1 g、每12小時(shí)1次)聯(lián)合美羅培南(1 g、每8小時(shí)1次)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。入院第2天(2020年11月26日)發(fā)熱(38.7 ℃)伴寒戰(zhàn),2次痰涂片陰性。臨床藥師建議加用莫西沙星(0.4 g、每天1次)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋非典型病原菌。入院第4天(2020年11月28日)患者血液、肺泡灌洗液宏基因組二代測序提示Cps,臨床藥師建議停用萬古霉素及美羅培南,調(diào)整為莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第6天(2020年11月30日)患者再次發(fā)熱,最高38.6 ℃伴寒戰(zhàn),經(jīng)氣道導(dǎo)管吸出較多淡黃色黏液痰,痰培養(yǎng)(2020年11月27日)提示MDR-AB,僅對替加環(huán)素敏感。醫(yī)生調(diào)整抗感染方案為頭孢哌酮舒巴坦(3 g、每6小時(shí)1次)聯(lián)合米諾環(huán)素[0.1 g、每12小時(shí)1次(首劑加倍)]抗MDR-AB治療,繼續(xù)應(yīng)用莫西沙星抗Cps治療,同時(shí),行機(jī)械輔助排痰等對癥支持治療。第7～12天(2020年12月1-7日)患者仍反復(fù)發(fā)熱,最高38.5 ℃,血氧飽和度、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比較前變化不大。見圖2、3。再次邀請臨床藥師會診。

注：A1～3.雙肺大片高密度影(2020年11月25日);B1～3.雙肺病灶稍有吸收,雙側(cè)胸腔積液增多(2020年12月6日);C1～3.雙肺病灶較前明顯吸收,胸腔積液較前減少(2020年12月15日);D1～3.3個(gè)月后隨訪胸部CT病灶基本吸收(2021年3月28日)。

圖2 不同時(shí)間點(diǎn)白細(xì)胞數(shù)分布情況

圖3 不同時(shí)間點(diǎn)中性粒細(xì)胞百分比分布情況

圖4 不同時(shí)間點(diǎn)降鈣素原分布情況

臨床藥師查閱文獻(xiàn)后建議停用莫西沙星及米諾環(huán)素,調(diào)整為注射用多西環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南同時(shí)覆蓋Cps、MDR-AB。2020年12月8—10日患者體溫維持在37.5 ℃左右,血常規(guī)較前下降,趨于正常。2020年12月11日患者再次出現(xiàn)體溫波動,體溫最高38 ℃,2020年12月7-8日痰標(biāo)本真菌培養(yǎng)提示光滑念珠菌陽性,臨床藥師評估患者情況后建議暫不加用抗真菌藥物。

2020年12月12-21日患者體溫波動在36.2～37.2 ℃,痰涂片未再發(fā)現(xiàn)真菌,痰標(biāo)本革蘭染色、抗酸染色及真菌涂片均未見有臨床意義的病原菌,肺泡灌洗液GM試驗(yàn)陰性,胸部CT(2020年12月15日)檢查：雙肺病灶較前明顯吸收,胸腔積液較前減少。見圖1B、C。2020年12月19日復(fù)查血常規(guī)正常。2020年12月22日患者胸部X線檢查提示情況較前好轉(zhuǎn),生命體征平穩(wěn),治療過程中未出現(xiàn)明顯腎損害、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)等不適,生活基本自理,準(zhǔn)予出院。出院帶藥：多西環(huán)素0.1 g口服,每天2次,服用 1周。出院2周后門診隨訪。3個(gè)月后隨訪患者胸部CT提示病灶基本吸收。見圖1D。患者體溫變化與使用藥物的關(guān)系及臨床藥師會診時(shí)間點(diǎn)見圖5。

注：倒三角表示臨床藥師會診時(shí)間點(diǎn)。

2 討 論

2.1患者初始治療方案分析及調(diào)整 初始經(jīng)驗(yàn)治療選擇了萬古霉素聯(lián)合美羅培南,可覆蓋社區(qū)來源的多數(shù)主要致病菌及耐藥菌,但臨床藥師考慮患者社區(qū)起病,醫(yī)院外治療方案及入院后的初始治療方案均未覆蓋非典型病原菌,同時(shí),結(jié)合2019版《ATD/IDSA臨床實(shí)踐指南：成人CAP的診斷和治療》[9]推薦,對住院的嚴(yán)重肺炎患者標(biāo)準(zhǔn)方案為β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮或大環(huán)類酯類進(jìn)行治療,因此,推薦加用莫西沙星抗感染治療。

2.2患者Cps及MDR-AB治療方案分析及調(diào)整 患者系Cps感染,追問病史,其家屬述家中數(shù)只雞約半個(gè)月前不明原因死亡,患者全程自行處理并食用。初始方案中莫西沙星可覆蓋非典型病原菌,但患者病程相對較長,且有反復(fù)入院病史,不能完全排除其他細(xì)菌感染,故臨床藥師建議將抗菌藥物調(diào)整為使用莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第6天(2020年11月30日)患者發(fā)熱(38.6 ℃)伴寒戰(zhàn),痰培養(yǎng)提示MDR-AB,使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素抗MDR-AB治療,繼續(xù)應(yīng)用莫西沙星抗Cps治療。但患者第7～12天仍反復(fù)發(fā)熱,胸部CT(2020年12月6日)檢查與入院時(shí)比較,雙肺病灶稍有吸收,雙側(cè)胸腔積液增多。

針對Cps,患者已使用莫西沙星治療11 d,已達(dá)到《ABX指南》[10]推薦的10～21 d療程,是否存在療程仍不足及Cps對莫西沙星敏感性不佳等問題?查閱相關(guān)文獻(xiàn)得知,目前,用于治療Cps的抗菌藥物主要有四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類[11-13];喹諾酮類因其對Cps抑制作用較弱通常成為備選方案[14];《ABX指南》針對Cps治療首先推薦多西環(huán)素、阿奇霉素和紅霉素,未對喹諾酮類藥物進(jìn)行推薦;VANDE等[15]研究表明,莫西沙星療效較差。WU等[16]回顧性分析了2019年1月至2021年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬東陽醫(yī)院收治的13例鸚鵡熱病重癥肺炎患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),4 例患者最初接受了喹諾酮類藥物治療,但治療無效,改用四環(huán)素類藥物治療,最終患者痊愈出院;龐莉等[17]分析10例鸚鵡熱患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),莫西沙星治療無效的患者換用多西環(huán)素后好轉(zhuǎn);TENG等[18]分析69例鸚鵡熱肺炎患者抗感染用藥發(fā)現(xiàn),多數(shù)使用喹諾酮治愈的患者同時(shí)使用了多西環(huán)素。1例Cps肺部與血流感染患者單用多西環(huán)素同樣取得了良好療效[19]。由以上證據(jù)可知,相比于四環(huán)素類藥物,使用喹諾酮類藥物治療Cps重癥肺炎具有較高的失敗風(fēng)險(xiǎn)。

針對MDR-AB,2022年《IDSA抗微生物革蘭氏陰性菌感染治療指南》[20]提出,對中至重度感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的患者推薦聯(lián)合用藥,由于聯(lián)用多種β-內(nèi)酰胺類藥物可導(dǎo)致毒性風(fēng)險(xiǎn)增加,所以,如給予大劑量氨芐西林-舒巴坦則聯(lián)用藥物首選米諾環(huán)素、替加環(huán)素或多粘菌素B,但體外研究表明,使用美羅培南、氨芐西林-舒巴坦和米諾環(huán)素組成的三聯(lián)療法有利于其根除[21]。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[22]推薦,針對MDR-AB可選用含舒巴坦的復(fù)合制劑藥物聯(lián)合多西環(huán)素/米諾環(huán)素,同時(shí),再聯(lián)合碳青霉烯類藥物進(jìn)行治療。本例患者使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療MDR-AB,符合指南推薦用藥,但治療9 d效果不佳,患者仍反復(fù)發(fā)熱,最高體溫38.5 ℃,但也不排除與Cps未有效控制相關(guān)。臨床藥師通過查閱上述指南、文獻(xiàn),同時(shí),考慮患者合并Cps感染,而多西環(huán)素臨床使用證據(jù)最多,因此,臨床藥師建議停用莫西沙星及米諾環(huán)素,換用多西環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南。在Cps療程的選擇方面,多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道推薦療程為7～10 d[23]。VANDE等[15]則認(rèn)為21 d療程更有利于預(yù)防復(fù)發(fā)。鑒于本例患者合并MDR-AB肺部及血流雙重感染且感染控制不穩(wěn)定,故建議總療程14 d后根據(jù)患者情況再進(jìn)行評估調(diào)整。同時(shí),反復(fù)送檢痰培養(yǎng)、真菌涂片等檢查,排除其他病原菌感染的可能。

2.3針對患者是否行抗真菌治療的分析 2020年12月11日患者發(fā)熱38.0 ℃,2020年12月7—8日痰培養(yǎng)均提示光滑念珠菌陽性,臨床藥師查看患者情況后分析,氧飽和度、呼吸頻率均較前未見明顯改變,患者血常規(guī)正常。依據(jù)《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》[24],從宿主因素、臨床癥狀、細(xì)菌學(xué)(涂片、培養(yǎng)、抗原)等方面進(jìn)行評估?？紤]患者處于機(jī)械通氣,并長期使用廣譜抗菌藥,免疫力低下,具備宿主因素,但2020年12月6日胸部CT檢查提示雙肺病灶較前有所吸收(近日未查),且患者經(jīng)抗細(xì)菌治療后癥狀有所好轉(zhuǎn),表明目前治療有效;臨床藥師進(jìn)一步與微生物室溝通,微生物室提示本例患者痰培養(yǎng)念珠菌較少,不能排除該念珠菌為定植可能。且光滑念珠菌首選藥物為棘白菌素類抗真菌藥,對氟康唑、伏立康唑等三唑類抗真菌藥呈劑量依賴性敏感,考慮患者器官功能儲備及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素不推薦加用抗真菌治療,建議復(fù)查胸部CT,行支氣管肺泡灌洗液或經(jīng)支氣管吸引物涂片檢查,完善G試驗(yàn)、GM試驗(yàn),加強(qiáng)吸痰,注意氣道清潔管理。

2.4治療體會 CAP已成為全球常見且死亡率較高的呼吸系統(tǒng)感染性疾病之一。非典型病原體是重癥CAP不可忽視的病原微生物。由于該類微生物沒有典型的細(xì)胞壁,常規(guī)使用的青霉素、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對其沒有作用。加之病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果的滯后性等往往忽視對其經(jīng)驗(yàn)性覆蓋治療。Cps為近年來檢出率較高的CAP致病菌,在本例患者的治療中通過查閱指南、文獻(xiàn),加上本次藥物治療實(shí)踐得知：(1)四環(huán)素類藥物較喹諾酮類治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)更低。(2)本例患者合并MDR-AB,使用廣譜抗菌藥物較多,在第2次臨床會診中換用多西環(huán)素能較好地同時(shí)覆蓋2個(gè)目標(biāo)菌,在保證藥物治療效果的同時(shí)最大限度地減少抗菌藥物的使用。通過后續(xù)觀察患者情況,取得了較好的療效。(3)治療過程中痰培養(yǎng)出現(xiàn)的較少量光滑念珠菌,臨床藥師積極與微生物室溝通、與醫(yī)生分析患者藥物治療轉(zhuǎn)歸情況,考慮器官功能儲備、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素建議暫不加用抗真菌藥物,最終患者康復(fù)出院。

總之,在對本例患者的治療中臨床藥師幫助臨床優(yōu)化了治療方案,個(gè)體化、合理地選用了抗菌藥物,降低了醫(yī)療成本,保障了患者有效、安全用藥。