竺 晶,謝 驥,武慧敏,胡曉霞△

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院：1.老年病科;2.腫瘤內(nèi)科;3.兒科,甘肅 蘭州 730030)

程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制劑是免疫檢查點抑制劑的一種,其通過克服體內(nèi)的免疫抑制,重新激活自身免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤,是一種全新的抗腫瘤藥物,這些藥物通過精確攻擊癌細(xì)胞從而減少藥物不良反應(yīng)。但這類藥物可能造成體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞過度激活,從而產(chǎn)生特有的不良反應(yīng)——免疫相關(guān)不良反應(yīng),可涉及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚等,皮膚不良反應(yīng)以皮疹和瘙癢多見,甲狀腺炎和垂體炎是常見的內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良事件[1],而孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏癥(IAD)比較罕見[2]。目前,已有與納武利尤單抗[3-6]、帕博利珠單抗[7-8]、阿替利珠單抗[9]、信迪利單抗[10]治療相關(guān)的IAD,大多數(shù)發(fā)生在治療過程中。本院收治1例胃癌術(shù)后患者停用信迪利單抗后出現(xiàn)皮膚苔蘚樣藥疹、IAD合并原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)的病例,現(xiàn)將其臨床資料報道如下,并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),旨在提高臨床醫(yī)生對免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的罕見病的診治水平。

1 臨床資料

患者,男,53歲。因乏力、惡心、水腫3個月,加重1周于2020年12月7日收入院。2019年8月因便血就診,行胃鏡檢查并取活檢,結(jié)果提示胃癌。2019年9月在本院普外科行胃次全切除術(shù),術(shù)后病理提示潰瘍型中分化腺癌。2019年10月至2020年3月行6個周期替吉奧+奧沙利鉑+阿帕替尼方案化療,過程順利。2020年3月開始使用信迪利單抗注射液治療(200 mg靜脈輸注,每3周1次),治療4個周期后停藥。停藥2個月后(2020年8月)患者出現(xiàn)左側(cè)軀體皮疹,外用爐甘石洗劑治療后皮疹未見明顯好轉(zhuǎn)。停藥3個月后(2020年9月)出現(xiàn)乏力、惡心、顏面部及雙下肢水腫,查電解質(zhì)提示鈉離子(Na+)134.1 mmol/L、氯離子(Cl-)91.0 mmol/L,鉀離子(K+)4.50 mmol/L、血糖4.94 mmol/L、全腹增強(qiáng)CT檢查均未見明顯異常,未予以治療。2020年11月30日因乏力、惡心、水腫癥狀加重就診于本院急診科,查血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞、血紅蛋白均正常,嗜酸粒細(xì)胞百分比8%;電解質(zhì)：Na+122.0 mmol/L、Cl-90.0 mmol/L,K+4.65 mmol/L;肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)367 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)354 U/L;尿常規(guī)：尿比重1.004。給予多烯磷脂酰膽堿456 mg、每天3次保肝,10%氯化鈉多次靜脈輸注治療后ALT、AST逐漸下降,但低鈉、低氯仍未糾正;同時,甲狀腺功能檢查提示甲狀腺功能減退,為進(jìn)一步診治遂收入院?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病及甲狀腺疾病等慢性病史。入院查體：體溫36.1 ℃,脈搏73次/分,呼吸頻率18次/分,血壓101/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),體重80 kg,左側(cè)前胸壁、側(cè)胸壁、背部、左手及左下肢散在皮疹,高出皮面,部分皮疹伴色素沉著。見圖1?；颊哳伱娌克[,瞼結(jié)膜無蒼白,雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大,心、肺、腹未見明顯異常,雙下肢水腫。實驗室檢查：Na+132.0 mmol/L、CI-98.0 mmol/L、K+4.04 mmol/L;血糖3.68 mmol/L;淋巴細(xì)胞百分比57%,嗜酸粒細(xì)胞百分比7%;尿比重1.010;ALT 283 U/L、AST 257 U/L;自身抗體、肝炎病毒檢測均為陰性;皮質(zhì)醇(COR)節(jié)律(08：00-16：00-24：00)<1.0 μg/dL-<1.0 μg/dL-<1.0 μg/dL(參考區(qū)間：5.0～25.0 μg/dL)、ACTH節(jié)律(08：00-16：00-24：00)<5.0 pg/mL-<5.0 pg/mL-<5.0 pg/mL(參考區(qū)間：0～46.0 pg/mL)、促甲狀腺激素(TSH)>150.000 μIU/mL(參考區(qū)間：0.380～4.340 μIU/mL)、游離甲狀腺素(FT4)0.79 pmol/L(參考區(qū)間：10.44～24.38 pmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)1.50 pmol/L(參考區(qū)間：2.77～6.31 pmol/L)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)0.24 nmol/L(參考區(qū)間：1.01～2.96 nmol/L)、甲狀腺素(T4)0.10 nmol/L(參考區(qū)間：54.40～161.20 nmol/L)、甲狀腺球蛋白(TG)35.00 ng/mL(參考區(qū)間：0.83～68.00 ng/mL)、TG抗體(ATG-Ab)<15.00 U/mL(參考區(qū)間：0～60.00 U/mL)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)39.30 U/mL(參考區(qū)間：0～60.00 U/mL)、醛固酮84.96 pg/mL、腎素活性1.37 ng/(mL·h)。泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(TSTO)、孕酮(PRGE)、生長激素(GH)均在正常范圍。影像學(xué)檢查：心電圖、心臟彩色多普勒超聲(彩超)均未見異常。甲狀腺彩超：甲狀腺體積正常,回聲均勻。垂體磁共振、腎上腺CT檢查均未見明顯異常。左下肢皮損皮膚活檢提示苔蘚樣藥疹。見圖2。

注：A.左側(cè)胸壁及腹部皮疹;B.左側(cè)背部皮疹;C.左側(cè)側(cè)胸壁皮疹;D.左手部皮疹;E.左下肢皮疹;F.左下肢局部皮疹。

結(jié)合病史及實驗室檢查結(jié)果考慮為PD-1抑制劑導(dǎo)致的皮膚苔蘚樣藥疹、IAD合并原發(fā)性甲減和藥物性肝損。給予氫化可的松每天100 mg靜脈輸注,患者惡心、乏力癥狀減輕,血壓升高至120/70 mm Hg左右,逐漸恢復(fù)進(jìn)食,激素劑量逐漸減量,停用靜脈激素后改為氫化可的松08：00 20 mg、16：00 10 mg口服維持治療?；颊邜盒摹⒎αΠY狀好轉(zhuǎn)后加用左旋甲狀腺素鈉補(bǔ)充甲狀腺激素治療,劑量逐漸增加至100 μg,每天1次。繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿456 mg、每天3次保肝治療。左側(cè)軀體皮損處給予鹵米松軟膏外用涂抹,每天2次,皮損逐漸消退。保肝治療及激素替代治療2周余后復(fù)查Na+142.0 mmol/L、Cl-105.0 mmol/L、K+4.14 mmol/L;淋巴細(xì)胞百分比34%,嗜酸性粒細(xì)胞百分比1%;尿比重1.016;ALT 61 U/L、AST 58 U/L。1個月后復(fù)查Na+146.0 mmol/L、Cl-108.0 mmol/L;淋巴細(xì)胞百分比26%,嗜酸粒細(xì)胞百分比3%;血糖4.17 mmol/L;尿比重1.022;COR 16.7 μg/dL(服用氫化可的松后)、ACTH<5.0 pg/mL、TSH 4.127 μIU/mL、FT4 17.48 pmol/L,FT3 6.07 pmol/L。實驗室檢查結(jié)果及內(nèi)分泌激素水平變化見表1、2。囑患者定期門診隨訪,激素替代治療劑量未調(diào)整,5個月后復(fù)查除ACTH<5 pg/mL外,垂體其他激素水平、垂體影像學(xué)、甲狀腺功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、血糖均正常。目前仍在門診規(guī)律隨訪。

表2 內(nèi)分泌激素水平變化

2 討 論

IAD是一種罕見疾病,由STEINBERG于1954年首次報道,其特征是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全,COR生成減少或缺失,垂體除ACTH外其他激素水平正常,其診斷需排除長期使用糖皮質(zhì)激素、垂體瘤切除術(shù)后、腫瘤轉(zhuǎn)移破壞垂體等情況[11]。張穎等[12]報道我國僅有30多例,沒有相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查,具體發(fā)病機(jī)制不明確,主要與特異性自身免疫過程相關(guān)。免疫檢查點抑制劑相關(guān)IAD較少見,在回顧性隊列研究中發(fā)病率僅為0.87%[13]。已有PD-1抑制劑導(dǎo)致IAD的相關(guān)文獻(xiàn)報道,主要與納武利尤單抗相關(guān)[14-17]。

信迪利單抗為重組全人源免疫球蛋白G型程序性死亡蛋白-1單克隆抗體,屬于我國創(chuàng)新藥物,2018年12月在我國上市,目前,已有其導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件的文獻(xiàn)報道。垂體炎是免疫檢查點抑制劑治療中最常見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)之一,其表現(xiàn)為存在一種或多種垂體激素缺乏,最常見的是TSH、ACTH、FSH、LH缺乏,垂體后葉激素缺乏極為罕見[18]。PD-1抑制劑誘發(fā)垂體炎的發(fā)生率僅為0.4%,在男性中更多見,常見于60歲以上的男性,比女性風(fēng)險高2～5倍,30%以上的患者可表現(xiàn)為垂體體積中度增大,有時伴有垂體柄增粗,但垂體磁共振檢查正常并不能完全排除垂體炎的診斷[18]。垂體細(xì)胞的特異性自身免疫,如自身抗體的存在與IAD的發(fā)生密切相關(guān),已有文獻(xiàn)報道在IAD患者中檢測到了抗ACTH抗體[19]。在接受尸檢的IAD患者中可觀察到垂體淋巴細(xì)胞浸潤,這也支持了細(xì)胞免疫在IAD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用這一觀點[20-21]?；仡櫛纠颊叩呐R床資料,在使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)IAD,垂體影像學(xué)檢查正常,無創(chuàng)傷史,考慮為PD-1抑制劑誘發(fā)的垂體炎導(dǎo)致IAD的發(fā)生。

IAD患者臨床表現(xiàn)無特異性,如乏力、食欲減退、體重減輕等,因此,不易進(jìn)行鑒別診斷[22]。其血液生化分析也可能提示輕度低血糖、貧血、淋巴細(xì)胞增多、嗜酸粒細(xì)胞增多和低Na+血癥[23]。通過整理本例患者的實驗室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),在出現(xiàn)臨床癥狀前血Na+水平已存在緩慢進(jìn)行性下降,在出現(xiàn)臨床非特異性癥狀時伴頑固性低鈉血癥,與文獻(xiàn)報道的納武利尤單抗誘導(dǎo)的IAD患者在出現(xiàn)臨床癥狀前血Na+水平緩慢進(jìn)行性下降一致[24],提示早期觀察血Na+水平有利于盡早發(fā)現(xiàn)IAD的存在。針對本例患者腫瘤術(shù)后出現(xiàn)頑固性低鈉血癥需與抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征相鑒別,本例患者血Na+水平低,但血滲透壓在正常范圍,完善實驗室檢查診斷IAD后僅補(bǔ)充氫化可的松治療,未限制患者飲水量的情況下患者尿比重上升至正常,血Na+、Cl-恢復(fù)至正常范圍,排除了抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征。值得注意的是,本例患者在血Na+緩慢進(jìn)行性下降的同時血嗜酸粒細(xì)胞比率緩慢升高,糖皮質(zhì)激素治療后血Na+水平升高,嗜酸粒細(xì)胞比率下降,提示嗜酸粒細(xì)胞比率增高可能也有助于IAD的診斷。

免疫檢查點抑制劑相關(guān)甲狀腺功能障礙發(fā)生率為6%～20%,PD-1抑制劑治療引發(fā)甲狀腺功能紊亂最常見,發(fā)病率為5%～10%,部分患者經(jīng)歷短暫的甲狀腺毒癥期(2～12周)后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退,與甲狀腺炎的自然病程相似,甲狀腺損傷在診斷時常有激素水平異常及甲狀腺相關(guān)抗體陽性[18]。OSORIO等[25]發(fā)現(xiàn),使用PD-1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者中80%的甲狀腺功能異常者TPO-Ab和(或)TG-Ab陽性,然而是甲狀腺自身抗體導(dǎo)致甲狀腺功能異常,還是甲狀腺炎過程中甲狀腺的體液免疫反應(yīng)導(dǎo)致抗體陽性,目前尚不清楚。而另一項使用PD-1抑制劑治療的晚期癌癥患者的研究結(jié)果顯示,14%的患者發(fā)生了免疫相關(guān)甲狀腺不良反應(yīng),其中54%的患者發(fā)生了甲狀腺炎,發(fā)生甲狀腺炎的患者中57%的患者痊愈,43%的患者出現(xiàn)臨床或亞臨床甲狀腺功能減退,只有少數(shù)患者(31%)TPO-Ab呈陽性,PD-1抑制劑導(dǎo)致甲狀腺破壞的機(jī)制似乎是獨立于甲狀腺自身抗體的,可能是由T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞或單核細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷所致[26]。本例患者從臨床表現(xiàn)及甲狀腺彩超檢查均未發(fā)現(xiàn)甲狀腺炎向原發(fā)性甲減的轉(zhuǎn)變,且甲狀腺自身抗體均為陰性。施云等[27]報道了1例PD-1抑制劑導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退合并原發(fā)性甲狀腺功能減退病例,其甲狀腺抗體同樣為陰性。因并未對本例患者甲狀腺功能進(jìn)行系統(tǒng)追蹤,所以,尚不能明確患者在發(fā)生甲狀腺功能減退前是否存在短暫的甲狀腺毒癥期。PD-1抑制劑的2種最常見的不良反應(yīng)為皮疹和瘙癢[28],發(fā)病機(jī)制仍不清楚,皮膚癥狀出現(xiàn)的時間從3 d至13個月不等[29]。目前,已有文獻(xiàn)報道,PD-1抑制劑治療后發(fā)生了組織病理學(xué)特征為苔蘚樣界面性皮炎的丘疹性苔蘚樣藥疹[30-31],可表現(xiàn)為膿皰、丘疹和斑塊。PD-1抑制劑治療惡性腫瘤后平均42 d可出現(xiàn)苔蘚樣皮炎,病變多發(fā)生在四肢和軀干[32]。病理檢查可表現(xiàn)為帶狀淋巴細(xì)胞浸潤、角化過度、顆粒層及棘層增厚、角化不良等;可伴有明顯的表皮增生;也可表現(xiàn)為角化不全、海綿狀水腫、皮膚附屬器/血管周圍炎癥和嗜酸粒細(xì)胞浸潤[33]。本例患者使用PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)偏側(cè)軀體皮疹伴瘙癢,皮疹高出皮面伴色素沉著,未超過前后正中線,病理檢查除色素失禁癥及表皮真皮交界不清外,還有苔蘚樣藥疹更具有特點的病理改變,如局灶性角化不全、顆粒層斷裂、淋巴細(xì)胞進(jìn)入表皮上層、血管周圍浸潤等。與文獻(xiàn)報道不一致的是本例患者皮膚活檢未見明顯嗜酸粒細(xì)胞浸潤,考慮與皮疹出現(xiàn)時間較長,進(jìn)行皮膚活檢時病變逐漸好轉(zhuǎn),缺乏部分病理變化相關(guān)。但本例患者為何出現(xiàn)偏側(cè)軀體皮疹尚不清楚,具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述,PD-1抑制劑可能會導(dǎo)致多個內(nèi)分泌腺功能異常、皮膚苔蘚樣藥疹及藥物性肝損害。IAD缺乏特異性臨床表現(xiàn),頑固性低鈉血癥和嗜酸粒細(xì)胞增多可能是早期線索。IAD合并原發(fā)性甲減時容易被甲減癥狀所迷惑,補(bǔ)充甲狀腺激素早于COR時易出現(xiàn)加快COR代謝誘發(fā)的腎上腺危象,危及患者生命。因此,PD-1抑制劑引起內(nèi)分泌系統(tǒng)一種腺體損傷時,需考慮是否合并其他腺體的自身免疫損傷。由于免疫檢查點抑制劑的作用持續(xù)時間很長,建議對接受治療的患者重視內(nèi)分泌相關(guān)激素的檢查,治療過程中及停藥后定期復(fù)查內(nèi)分泌激素水平,若出現(xiàn)原發(fā)病不能解釋的乏力、惡心、水腫、頑固性低鈉血癥,要警惕IAD及合并原發(fā)性甲減的可能。同時,還需監(jiān)測血Na+水平進(jìn)行性下降、嗜酸粒細(xì)胞百分比逐漸升高患者的ACTH、COR水平,早診斷、早治療,提高免疫檢查點抑制劑相關(guān)罕見疾病的診治水平,提高患者的生活質(zhì)量。