于少博，張思源，劉斯迪，孫東升，姜興明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普通外科，哈爾濱150086

癌癥因其發(fā)病復(fù)雜、易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)成為人類死亡的主要原因［1-3］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的RNA，廣泛存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，主要從蛋白編碼基因的反義鏈及間隔區(qū)轉(zhuǎn)錄形成［4-6］。LncRNA雖因缺乏開(kāi)放閱讀框而不具備或僅具備有限編碼蛋白質(zhì)的能力，但可通過(guò)DNA損傷修復(fù)、RNA可變剪切、蛋白質(zhì)活性改變等方式調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展［7-12］。人卵巢癌特異性轉(zhuǎn)錄本2（HOST2）作為lncRNA的一員，在諸多腫瘤中異常高表達(dá)并發(fā)揮重要作用。本文對(duì)HOST2在臨床常見(jiàn)腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)行總結(jié)，以期為相關(guān)腫瘤的早期診斷、靶向治療和預(yù)后評(píng)估提供新思路。

1 HOST2概述

HOST2又被稱作CERNA2，是HOST家族中唯一不具有開(kāi)放閱讀框的成員。HOST2定位于人類10號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶1亞帶（10q23.1）上的生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)跨膜蛋白（GHITM）和10號(hào)染色體開(kāi)放閱讀框99（C10orf99）基因之間，全長(zhǎng)4 849 nt，含有2個(gè)外顯子并僅有一種轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體NR_134505.1。HOST2最初在卵巢癌相關(guān)基因表達(dá)變化及其特異性腫瘤標(biāo)志物的研究中被發(fā)現(xiàn)并歸類命名［13-14］。目前研究發(fā)現(xiàn)，HOST2在諸多惡性腫瘤中異常高表達(dá)，其可通過(guò)作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）、促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、誘導(dǎo)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)等多種分子機(jī)制調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展；且與患者生存時(shí)間及腫瘤病理生理學(xué)特征密切相關(guān)，可作為評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 HOST2與臨床常見(jiàn)腫瘤的關(guān)系

2.1 胃癌 胃癌早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)處于晚期，預(yù)后較差［15-16］。LIU等［17］發(fā)現(xiàn)，HOST2在胃癌組織中呈異常高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，過(guò)表達(dá)HOST2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，上調(diào)HOST2表達(dá)能夠促進(jìn)癌基因ZEB1及間質(zhì)標(biāo)記物（N-cadherin、Vimentin）表達(dá)并下調(diào)上皮標(biāo)記物（E-cadherin）表達(dá)。ZHANG等［18］研究發(fā)現(xiàn)，HOST2在胃癌細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，且其高表達(dá)與腫瘤TNM分期相關(guān)。HOST2表達(dá)與胃癌患者總生存期顯著相關(guān)，HOST2表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期是胃癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。轉(zhuǎn)染特異性siRNA沉默HOST2后，腫瘤細(xì)胞增殖能力明顯減弱；抑制HOST2表達(dá)可明顯增加胞核固縮、碎裂的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)細(xì)胞早期凋亡。提示HOST2可作為胃癌治療靶點(diǎn)及預(yù)后判斷指標(biāo)。

2.2 胰腺癌 陳偉業(yè)等［19］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞內(nèi)HOST2表達(dá)顯著升高。體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于轉(zhuǎn)染無(wú)意義序列的陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組，轉(zhuǎn)染siRNA的HOST2低表達(dá)組OD值、劃痕愈合率和侵入下室的腫瘤細(xì)胞數(shù)量顯著降低，并且EMT相關(guān)蛋白（Vimentin、Twist1、Snail）表達(dá)明顯受到抑制。AN等［20］研究指出，HOST2在胰腺癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，且相較于吉西他濱敏感組，耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)HOST2表達(dá)明顯上調(diào)。利用不同濃度吉西他濱處理胰腺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞增殖能力隨著吉西他濱藥物濃度升高而下降；吉西他濱藥物作用下轉(zhuǎn)染特異性短發(fā)夾RNA（shRNA）下調(diào)HOST2表達(dá)后，胰腺癌細(xì)胞增殖能力明顯減弱，凋亡比例明顯增加，且集落數(shù)量顯著減少。高表達(dá)的HOST2促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和EMT進(jìn)程，并顯著增強(qiáng)其對(duì)吉西他濱的耐藥性。以上研究證實(shí)，HOST2是胰腺癌的正調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)胰腺癌的惡性生物學(xué)行為且為耐藥型胰腺癌的治療提供了新方向。

2.3 卵巢癌 GAO等［21］發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌（EOC）細(xì)胞OVCAR-3中HOST2異常高表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)組織定量檢測(cè)證實(shí)EOC組織中HOST2表達(dá)顯著增強(qiáng)。轉(zhuǎn)染siRNA沉默HOST2后，腫瘤細(xì)胞增殖和遷移、侵襲能力受到顯著抑制。瘤內(nèi)注射質(zhì)粒pLKO.1-shHOST2或pLKO.1-Con持續(xù)4周后檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)，相較于pLKO.1-Con組小鼠，注射質(zhì)粒pLKO.1-shHOST2的HOST2低表達(dá)組小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)，腫瘤體積更小。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HOST2可以作為ceRNA競(jìng)爭(zhēng)性抑制let-7表達(dá)，從而調(diào)控其下游靶基因（HMGA2、c-Myc、Dicer、Imp3）表達(dá)，并影響腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為。XU等［22］定量檢測(cè)66組卵巢癌臨床樣本，并分析臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HOST2在腫瘤組織中異常高表達(dá)，且與患者總生存期密切相關(guān)。研究表明，鹽酸青藤堿（SH）對(duì)正常細(xì)胞生存能力無(wú)明顯影響，但卻能夠阻滯卵巢癌細(xì)胞于G0/G1期并促進(jìn)其凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SH可以抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)HOST2表達(dá)，而過(guò)表達(dá)HOST2可部分抵消SH的抑癌作用，上調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（Cyclin D1、CDK4、CDK6）及抗凋亡蛋白（Bcl-2）水平并抑制促凋亡蛋白（Bax、cleaved-caspase-3）表達(dá)。此外，SHEN等［23］研究發(fā)現(xiàn)。HOST2/JAK2/STAT3信號(hào)通路在異丙酚對(duì)卵巢癌的抑制過(guò)程中發(fā)揮重要作用。上述研究表明，HOST2能夠促進(jìn)卵巢癌進(jìn)展，并對(duì)卵巢癌的治療具有重要意義。

2.4 宮頸癌 宮頸癌病死率僅次于乳腺癌，位于女性惡性腫瘤第2位，是女性癌癥死亡的主要因素［24-25］。ZHANG等［26］在宮頸癌組織和細(xì)胞的研究中觀察到，HOST2表達(dá)顯著增強(qiáng)而let-7b表達(dá)受到抑制，并且此種表達(dá)趨勢(shì)在HPV陽(yáng)性患者中更為明顯。過(guò)表達(dá)HOST2后腫瘤細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng)，而凋亡比例下降；沉默HOST2可明顯抑制劃痕恢復(fù)速率；下調(diào)HOST2表達(dá)可降低腫瘤細(xì)胞的透膜率。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究中，共轉(zhuǎn)染野生型HOST2熒光素酶報(bào)告載體與let-7b mimics后腫瘤細(xì)胞內(nèi)熒光素酶活性顯著降低；上調(diào)let-7b可部分阻斷HOST2過(guò)表達(dá)對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移、侵襲的促進(jìn)作用。WANG等［27］分析84例宮頸癌患者臨床病理參數(shù)發(fā)現(xiàn)，HOST2表達(dá)水平與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)；HOST2高表達(dá)患者總生存期更短，且其表達(dá)水平可作為宮頸癌患者預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上研究提示，HOST2促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)展，證明HOST2在宮頸癌治療及預(yù)后方面有潛在應(yīng)用價(jià)值。

2.5 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） CHEN等［28］研究指出，HOST2在吉非替尼耐藥型NSCLC細(xì)胞（PC9/GR細(xì)胞）中表達(dá)顯著高于敏感型NSCLC細(xì)胞（PC9細(xì)胞）。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，過(guò)表達(dá)HOST2可顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖能力，并縮短其細(xì)胞周期。HOST2與PC9細(xì)胞系中異常高表達(dá)的miR-621存在靶向結(jié)合位點(diǎn)；過(guò)表達(dá)miR-621后PC9/GR細(xì)胞增殖能力受到抑制，且細(xì)胞周期進(jìn)程減緩；雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)HOST2能夠靶向調(diào)控miR-621表達(dá)；挽救實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明上調(diào)miR-621表達(dá)可部分阻斷預(yù)先過(guò)表達(dá)HOST2對(duì)PC9/GR細(xì)胞的促癌作用。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究證實(shí)，SYF2為HOST2/miR-621軸的下游靶基因，可明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并提高G2/M期細(xì)胞所占比例。提示HOST2/miR-621/SYF2軸可作為治療吉非替尼耐藥型NSCLC新的研究方向。

2.6 骨肉瘤 骨肉瘤是一種主要發(fā)生在青少年的原發(fā)性惡性骨腫瘤，15%~20%的患者在診斷時(shí)已存在轉(zhuǎn)移且進(jìn)展迅速［29-30］。QI等［31］發(fā)現(xiàn)，HOST2在骨肉瘤組織和細(xì)胞中異常高表達(dá)；HOST2表達(dá)水平與腫瘤分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并可作為骨肉瘤患者預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上調(diào)HOST2表達(dá)可促進(jìn)骨肉瘤發(fā)展，對(duì)骨肉瘤患者的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。

2.7 膠質(zhì)瘤 HOST2在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)明顯上調(diào)，并且其表達(dá)與膠質(zhì)瘤WHO分級(jí)密切相關(guān)［32］。轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)HOST2表達(dá)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。裸鼠皮下腫瘤形成實(shí)驗(yàn)中，HOST2低表達(dá)組腫瘤體積和重量顯著小于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HOST2主要定位于胞質(zhì)，HOST2與let-7b間存在靶向結(jié)合位點(diǎn)；外源性過(guò)表達(dá)let-7b后，腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移、侵襲能力明顯減弱，沉默HOST2后腫瘤細(xì)胞內(nèi)let-7b表達(dá)明顯上調(diào)，Ago2優(yōu)先富集于HOST2與let-7b間，let-7b能夠與HOST2靶向結(jié)合；并且PBX為let-7b潛在的下游靶向基因；通過(guò)轉(zhuǎn)染HOST2特異性siRNA能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)PBX3的表達(dá)，共轉(zhuǎn)染let-7b mimics、野生型PBX3的細(xì)胞熒光素酶活性顯著低于對(duì)照組。提示膠質(zhì)瘤中異常高表達(dá)的HOST2通過(guò)let-7b/PBX3軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，具有成為治療新靶點(diǎn)的潛力。

2.8 乳腺癌 乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，晚期患者的總體生存率很低［33］。HUA等［34］研究指出，HOST2在乳腺癌組織和腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的表達(dá)異常增高，HOST2表達(dá)與三陰性乳腺癌分期、淋巴結(jié)侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者總生存期密切相關(guān)。體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，下調(diào)HOST2表達(dá)能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖及遷移、侵襲；轉(zhuǎn)染特異性shRNA抑制HOST2表達(dá)后，體內(nèi)移植瘤的腫瘤體積和重量均低于對(duì)照組。TNBC中低表達(dá)的let-7b與HOST2、STAT3存在靶向結(jié)合位點(diǎn)；上調(diào)let-7b表達(dá)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力。且TNBC組織中l(wèi)et-7b與HOST2、STAT3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，對(duì)裸鼠移植瘤腫瘤組織行qRT-PCR及免疫組化染色后亦發(fā)現(xiàn)HOST2低表達(dá)組內(nèi)let-7b過(guò)表達(dá)而STAT3表達(dá)下調(diào)。HOST2和let-7b及STAT3和let-7b間存在靶向作用關(guān)系；外源性下調(diào)let-7b表達(dá)可部分減弱沉默HOST2對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用。上述研究結(jié)果提示，TNBC中異常高表達(dá)的HOST2借助內(nèi)源性吸附let-7b以阻斷其與下游靶基因STAT3間的結(jié)合，從而上調(diào)STAT3表達(dá)，以促進(jìn)TNBC細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。ZHANG等［35］發(fā)現(xiàn)，沉默HOST2可增加TNBC細(xì)胞G1期的比例；進(jìn)一步研究指出，HOST2可通過(guò)ceRNA機(jī)制吸附let-7b以調(diào)控其下游靶點(diǎn)G1/S期關(guān)鍵調(diào)控因子CDK6的表達(dá)，從而縮短細(xì)胞周期。

綜上所述，腫瘤中異常高表達(dá)的HOST2通過(guò)作為miRNA海綿、調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路等方式增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程并抑制細(xì)胞凋亡，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，揭示了其作為腫瘤標(biāo)志物的潛力；然而HOST2在腫瘤中表達(dá)上調(diào)的具體機(jī)制仍不明確，其在腫瘤形成過(guò)程中所扮演的角色尚缺乏相關(guān)研究。相信隨著研究的不斷推進(jìn)，上述問(wèn)題得到解決的同時(shí)，HOST2將成為相關(guān)腫瘤的早期診斷、靶向治療和患者預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)。