宗黎霞，谷鴻秋，楊昕，姜英玉，李子孝，，王春娟，

目的 評估我國2016—2022年發(fā)病6 h內(nèi)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓的變化趨勢，并比較rt-PA與尿激酶靜脈溶栓的院內(nèi)臨床結(jié)局差異。

方法 納入中國卒中中心聯(lián)盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）2016年1月—2022年12月登記的發(fā)病6 h內(nèi)到院的急性缺血性卒中患者555 991例，計(jì)算各年份rt-PA靜脈溶栓和尿激酶靜脈溶栓的比例變化。采用多因素logistic回歸法，以rt-PA溶栓為對照，分析尿激酶溶栓對院內(nèi)腦梗死出血轉(zhuǎn)化、院內(nèi)死亡及出院時良好神經(jīng)功能結(jié)局（mRS評分0～1分）的影響。

結(jié)果 分別有113 521例和30 950例患者進(jìn)行了rt-PA和尿激酶靜脈溶栓，溶栓率分別為20.42%和5.57%。從2016年至2022年，rt-PA靜脈溶栓率從11.26%逐年遞增至30.19%，而尿激酶靜脈溶栓率則始終波動在較低水平。多因素logistic回歸分析顯示，與rt-PA靜脈溶栓相比，尿激酶靜脈溶栓患者發(fā)生腦梗死后出血轉(zhuǎn)化（OR 0.740，95%CI 0.662～0.827，P＜0.01）和院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低（OR 0.820，95%CI 0.764～0.881，P＜0.01），但兩組患者出院時良好功能結(jié)局率無顯著差異（OR 0.989，95%CI 0.951～1.028，P=0.57）。

結(jié)論 2016—2022年期間，我國發(fā)病6 h內(nèi)到院的急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓率呈逐年增長趨勢；尿激酶溶栓后發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)可能低于rt-PA靜脈溶栓。

卒中是我國居民致死和致殘的主要病因之一，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。靜脈溶栓是目前治療AIS最有效的手段之一，臨床實(shí)踐與大量研究證實(shí)了靜脈溶栓能夠挽救缺血半暗帶，減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后[2-4]。rt-PA是目前公認(rèn)的靜脈溶栓一線藥物，多個國際指南及我國指南均推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者應(yīng)盡早進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療[5-7]。同時，我國指南推薦發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者，若不適合或未進(jìn)行rt-PA治療，在無禁忌證情況下可給予尿激酶溶栓治療[7]。

為使更多AIS患者從靜脈溶栓治療中獲益，近年來我國進(jìn)行了相應(yīng)的醫(yī)療救治體系改革，包括完善院外醫(yī)療急救轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)、組建院內(nèi)卒中急救團(tuán)隊(duì)、開通急診“綠色通道”、建立卒中中心和卒中中心認(rèn)證體系等，也開展了多項(xiàng)全國性或區(qū)域性AIS醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)研究，顯著提升了AIS醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[8-14]。中國卒中中心聯(lián)盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）正是在上述背景下成立的中國卒中醫(yī)療質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)項(xiàng)目[12]。本研究基于CSCA研究，評估2016—2022年間發(fā)病6 h內(nèi)到院的AIS患者rt-PA靜脈溶栓和尿激酶溶栓情況、變化趨勢及其對院內(nèi)臨床結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究的研究對象來源于CSCA數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫的建設(shè)是全國性、多中心、基于醫(yī)院、多方面干預(yù)的卒中醫(yī)療質(zhì)量規(guī)范和改進(jìn)項(xiàng)目[12]。該數(shù)據(jù)庫涵蓋我國31個省級行政區(qū)的二級和三級醫(yī)院，數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心位于國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院。2016年1月—2022年12月，CSCA登記了1 886 694例年齡≥18歲，癥狀出現(xiàn)7 d內(nèi)入院且被診斷為AIS、TIA、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者。

本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≥18歲；②診斷為AIS；③發(fā)病6 h內(nèi)到院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)院信息缺失；②性別、年齡等重要人口學(xué)信息缺失；③溶栓信息缺失。本研究共納入555 991例患者，研究對象篩查流程見圖1。

圖1 研究流程Figure 1 Study flow chart

1.2 醫(yī)院信息、人口學(xué)及臨床信息 依據(jù)《2019中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》的劃分標(biāo)準(zhǔn)將CSCA參與醫(yī)院所在地區(qū)分為東部、中部及西部3類[15]，并提取醫(yī)院級別信息。從CSCA數(shù)據(jù)庫中提取如下患者資料：①人口學(xué)信息，包括年齡、性別、醫(yī)保類型等。②既往史，包括卒中/TIA、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、心肌梗死、外周血管病、吸煙、飲酒等。吸煙包括既往吸煙（平均每天吸煙≥1支，且連續(xù)吸煙≥1年，但發(fā)病前1年戒煙）或當(dāng)前吸煙（發(fā)病前1年內(nèi)平均吸煙≥1支/日），飲酒指每天≥2 IU標(biāo)準(zhǔn)酒精飲料，1 IU酒精飲料=14 g或18 mL純酒精。③發(fā)病前用藥，包括抗血小板藥物、抗凝藥、降壓藥、降糖藥、他汀類降脂藥等。④其他信息，包括患者發(fā)病至到院時間、到院時NIHSS評分、是否靜脈溶栓及溶栓藥物、是否動脈取栓診療、出院時診斷及住院期間是否發(fā)生腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、住院期間是否死亡（全因死亡）及出院時mRS評分。

1.3 院內(nèi)結(jié)局 院內(nèi)結(jié)局指標(biāo)包括腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、院內(nèi)死亡（全因死亡）及出院時良好功能結(jié)局。其中腦梗死后出血轉(zhuǎn)化根據(jù)住院期間并發(fā)癥記錄及出院時診斷確定，無論是否為癥狀性顱內(nèi)出血；出院時良好功能結(jié)局定義為出院時mRS評分0～1分。

1.4 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)靜脈溶栓藥物分為rt-PA靜脈溶栓組和尿激酶溶栓組，比較兩組間的院內(nèi)結(jié)局差異。

2 結(jié)果

2.1 靜脈溶栓率及變化趨勢 本研究共納入發(fā)病6 h內(nèi)到院的AIS患者555 991例，整體rt-PA靜脈溶栓率為20.42%，尿激酶溶栓率為5.57%。2016—2022年間rt-PA靜脈溶栓率從11.26%逐年增長至30.19%，而尿激酶溶栓率從2.97%增長至6.59%，其增長主要在2016—2018年間，2019—2022年間，尿激酶溶栓率波動在6.23%～6.59%（表1，圖2）。

表1 2016—2022年發(fā)病6 h內(nèi)到院急性缺血性卒中患者靜脈溶栓情況Table 1 The rate of intravenous thrombolysis in AIS patients within 6 h after onset from 2016 to 2022

圖2 2016—2022年發(fā)病6 h內(nèi)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓率時間變化趨勢Figure 2 Temporal trend of intravenous thrombolysis rate in patients with AIS within 6 h after onset from 2016 to 2022

2.2 靜脈溶栓人群基線特征 在納入的555 991例患者中，144 471例（25.98%）進(jìn)行了靜脈溶栓。溶栓患者平均年齡為（65.54±11.92）歲，其中rt-PA溶栓113 521例（78.6%），尿激酶溶栓30 950例（21.4%）。rt-PA溶栓組和尿激酶溶栓組在年齡、性別、自費(fèi)患者比例、發(fā)病至到院時間、到院時NIHSS評分、動脈取栓治療比例、部分血管病危險(xiǎn)因素（吸煙、卒中/TIA、高血壓、高脂血癥、心肌梗死、心房顫動等病史）、發(fā)病前抗血小板及抗凝藥物使用率、醫(yī)院級別及醫(yī)院所在地區(qū)分布等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 靜脈溶栓患者基線特征Table 2 Baseline characteristics of patients treated with intravenous thrombolysis

2.3 院內(nèi)結(jié)局 在進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓和尿激酶靜脈溶栓的患者中，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化率分別為2.45%和1.41%，院內(nèi)死亡率分別為6.10%和4.22%，出院時良好功能結(jié)局比例分別為60.66%和62.43%（表3）。

表3 不同溶栓治療組院內(nèi)結(jié)局比較Table 3 Comparison of in-hospital outcomes of different thrombolytic therapy groups

單因素logistic回歸分析顯示，尿激酶靜脈溶栓后發(fā)生梗死后出血轉(zhuǎn)化及院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)低于rt-PA組，而出院時良好功能結(jié)局率高于rt-PA組。多因素logistic回歸分析顯示，與rt-PA溶栓組相比，尿激酶溶栓組發(fā)生腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)降低26%，發(fā)生院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低18%，但兩組患者出院時良好功能結(jié)局率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

3 討論

本研究基于全國性、多中心的前瞻性登記研究，探討了2016—2022年我國真實(shí)世界靜脈溶栓情況及不同溶栓藥物與院內(nèi)臨床結(jié)局的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自2016年以來，我國AIS靜脈溶栓率整體呈逐年增長趨勢，其中以rt-PA靜脈溶栓率增長為主。分析顯示，與rt-PA靜脈溶栓相比，尿激酶靜脈溶栓后發(fā)生院內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)低，但兩組的出院時良好功能結(jié)局無顯著差異。

靜脈溶栓是目前AIS治療的基石，其有效性和安全性已得到大量臨床研究和臨床實(shí)踐的證實(shí)[2-4]。本研究基于CSCA數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病6 h內(nèi)到院的AIS患者有25.98%進(jìn)行了靜脈溶栓治療，其中rt-PA靜脈溶栓率為20.42%，該數(shù)據(jù)高于中國國家卒中登記研究顯示的我國2007—2008年和2012—2013年的rt-PA靜脈溶栓率（14.1%和18.3%）[9]。需要注意的是，本研究中的靜脈溶栓率是指當(dāng)前我國相關(guān)指南所界定的靜脈溶栓時間窗（6 h）內(nèi)AIS患者進(jìn)行溶栓的比例，并非嚴(yán)格的rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證人群，故而在符合靜脈溶栓指征的患者人群中，rt-PA靜脈溶栓率要高于20.42%。本研究發(fā)現(xiàn)2016—2022年間，rt-PA靜脈溶栓率呈隨時間增長趨勢（從11.26%增長至30.19%），提示近年來我國卒中醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量改進(jìn)舉措取得了明顯成效。

尿激酶在國外并未獲得應(yīng)用于AIS靜脈溶栓的許可，但其是我國基層醫(yī)院常用的溶栓藥物。迄今我國尚未有尿激酶在AIS患者中應(yīng)用的權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)。本研究顯示，尿激酶溶栓患者占所有發(fā)病6 h內(nèi)到院AIS患者的5.57%，占所有靜脈溶栓患者的21.4%；而在進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓的患者中，約60%（58.4%）是在二級醫(yī)院診療，約50%（46.8%）分布在中部地區(qū)醫(yī)院。尿激酶具有激酶活性，可直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶，同時能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。作為第一代溶栓藥物，其在急性心肌梗死治療中療效比較確定[16]，但其在溶栓的同時會降低血液中纖維蛋白原和凝血因子的數(shù)量，導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良事件。

國內(nèi)尿激酶的使用依據(jù)主要來自“急性缺血性腦卒中6 h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”研究，該研究結(jié)果顯示，AIS患者發(fā)病6 h內(nèi)給予尿激酶（150萬IU和100萬IU）治療較安慰劑，可顯著提高患者的歐洲卒中量表評分，且不升高出血發(fā)生率以及因腦內(nèi)出血死亡的比例[17]。目前對于rt-PA和尿激酶在AIS患者中應(yīng)用的安全性及有效性比較多為單中心、小樣本的病例對照研究，其結(jié)論差異較大[18-19]。本研究基于全國多中心、大樣本量、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的調(diào)查顯示，尿激酶靜脈溶栓后發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化及院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)低于rt-PA，但兩者出院時良好功能結(jié)局相當(dāng)。

本研究具有一定局限性。首先，本研究所顯示的靜脈溶栓率并非適應(yīng)證人群溶栓率；其次，本研究中的梗死后出血轉(zhuǎn)化并未區(qū)分癥狀性或非癥狀性顱內(nèi)出血，院內(nèi)死亡并未歸因是否為癥狀性顱內(nèi)出血所致；再次，因缺乏發(fā)病3個月隨訪數(shù)據(jù)，本研究僅對出院時的功能結(jié)局進(jìn)行比較；最后，本研究數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界登記研究，可能存在一些無法測量或殘留的混雜效應(yīng)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。