周陽，方亮，王路遙，呂廣超，譚強，王浩然，謝俊濤，周海燕，殷青，潘銀根，張杰

[1.上海市胸科醫(yī)院（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院）采購中心，上海 200030；2.上海市胸科醫(yī)院（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院）胸外科，上海 200030；3.吉林大學白求恩第一醫(yī)院胸外科，吉林 長春 130021；4.上海市胸科醫(yī)院（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院）腫瘤外科，上海 200030；5.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胸外科，上海 200032；6.上海契斯特醫(yī)療科技有限公司，上海 201499；7.啟東市人民醫(yī)院 燒傷整形科，江蘇 啟東 226200]

胸部惡性腫瘤人群的聲帶功能障礙是多因素的，可能是因人體胸部或者頸部的醫(yī)源性迷走神經(jīng)或喉返神經(jīng)損傷引起；也可能是因胸腔或頸腔腫瘤的神經(jīng)壓迫所引起，導致聲音限制、運動耐力下降和誤吸，會降低患者生命質(zhì)量（quality of life，QOL）[1]。在過去的幾十年中，許多聲帶麻痹和誤吸的癌癥患者，被迫接受永久性氣管切開術和/或腸飼管手術。在肺癌、食管癌和甲狀腺癌等手術后，喉功能不全的腫瘤患者很常見，而聲帶注射喉成形術的發(fā)展，為患者提供了一種微創(chuàng)的聲帶康復方法[2]。有文獻[3]報道，采用透明質(zhì)酸行聲帶注射，可以修復術后聲帶麻痹。采用膠原、自體筋膜、羥基磷灰石鈣凝膠等進行聲帶注射，已取得了較好的臨床效果[4]。國內(nèi)開展聲帶注射修復喉返神經(jīng)損傷的醫(yī)院較少，多采用皮膚上切口取脂肪組織后注射，但易造成額外的創(chuàng)傷，且使用不方便，需要專門的高壓注射器，臨床有待新一代組織器官再生修復材料的研發(fā)應用。本研究使用脫細胞真皮基質(zhì)注射喉成形術，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市胸科醫(yī)院胸外科術后病理診斷為食管癌/肺癌，且術后出現(xiàn)聲音嘶啞癥狀，喉鏡或食管鏡證實聲帶麻痹的患者10 例。其中，男6 例，女4 例，平均（63.00±9.00）歲。

納入標準：胸外科術后喉返神經(jīng)損傷引起的聲帶麻醉；食管等惡性腫瘤壓迫神經(jīng)引起的聲帶麻醉；喉鏡或食管鏡證實為聲帶麻痹等。排除標準：涉及喉嚨或上呼吸道異物、急性炎癥、感染、惡性腫瘤迅速發(fā)展或疾病迅速發(fā)展者；因精神或情感原因引起的雙側(cè)喉癱瘓和聲帶障礙者：對膠原注射產(chǎn)品過敏者。本研究由上海市胸科醫(yī)院倫理委員會審批通過（No：KS20292）。

1.2 材料

選用脫細胞真皮基質(zhì)注射液0.5 g（生產(chǎn)廠家：江蘇優(yōu)創(chuàng)生物醫(yī)學科技有限公司；規(guī)格：粒徑＜0.5 mm），溶于5 mL生理鹽水中。穿刺針（生產(chǎn)廠家：上海契斯特醫(yī)療科技有限公司）。

1.3 方法

采用脫細胞真皮基質(zhì)注射喉成形術。在全身麻醉下通過直接喉鏡/食管鏡進行。為了便于聲帶及聲帶旁暴露，使用6 號或6.5 號的麻醉單腔氣管導管。在聲帶固有層深部的3 至4 個部位，使用穿刺針進行注射。如果將脫細胞真皮基質(zhì)注射到正確的位置，則可以觀察到聲帶的游離邊緣體積增大，向喉中位移位。兩個主要注射部位位于聲帶突的前側(cè)和旁側(cè)（圖1）。根據(jù)筆者的注射經(jīng)驗，進行20%～30%的過度校正。中間位聲帶麻痹導致聲帶萎縮，注射后可以看到聲帶的游離緣體積增大，向喉正中移位。見圖2。一般建議1 個月后進行第二次注射，6 例患者總共行兩次以上的注射。

圖1 脫細胞真皮基質(zhì)正確注射部位Fig.1 Correct injection site of acellular dermal matrix

圖2 注射前后對比Fig.2 Comparison between pre-and post-injection

1.4 療效評估

采用嗓音障礙指 數(shù)[5]（voice handicap index，VHI）和嗓音相關生活質(zhì)量[6]（voice-related quality of life，V-RQOL）量表對臨床療效進行評估，于術前、術后3、10、20和30 d進行記錄和評估。

1.5 相關量表

1.5.1 VHI 量表 VHI 量表分為生理、功能和情感3 塊內(nèi)容，每塊包含10 個條目[7]。從主觀感受出發(fā)進行自我描述。自我描述的嚴重程度分為5 級：0 分表示沒有，1 分表示很少，2 分表示有時，3 分表示經(jīng)常，4分表示總是[8]。得分越高，嗓音障礙越嚴重。

1.5.2 V-RQOL 量表 V-RQOL 量表分為生理-功能和社會-情感[9]兩塊內(nèi)容，每塊內(nèi)容包含10個條目。從主觀感受出發(fā)進行自我描述。自我描述的嚴重程度分為5 級：1 分為沒有，2 分為少量，3 分為中量，4分為大量，5分為極差[9]，得分越高，嗓音障礙越嚴重。利用VHI和V-RQOL評分進行療效標準擬合界定，即：在完全避免受到臨床醫(yī)生干擾的情況下，患者以自我評估方式對嗓音相關量表內(nèi)容進行打分[10]。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用GraphPad Prism 9.1.0版軟件完成統(tǒng)計分析與繪圖，并在R語言（4.0.0版）下進行驗證。采用單因素重復測量方差分析，檢驗患者術后是否有改善，并使用趨勢回歸分析法，檢驗術后是否存在系統(tǒng)性的改善或惡化。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術后情況

手術后無過敏或并發(fā)癥發(fā)生。術后3 d，所有患者聲音嘶啞癥狀緩解。術后隨訪1年，患者生活質(zhì)量均有改善。

2.2 療效評估

治療后，9 例（90%）患者VHI 有改善，10 例（100%）患者V-RQOL有改善。單因素重復測量方差分析發(fā)現(xiàn)，不同時段VHI與V-RQOL都存在明顯差異（VHI：F=9.72，P=0.003；V-RQOL：F=5.66，P=0.018）。見表1。趨勢回歸分析發(fā)現(xiàn)，VHI 和V-RQOL在術后都有明顯的下降趨勢，且差異有統(tǒng)計學意義（VHI：斜率為-3.717，P=0.000；V-RQOL：斜率為-1.600，P=0.002）。術后1 年對行2 次聲帶注射的患者進行隨訪，結(jié)果顯示：VHI 為（20.34±2.86）分，V-RQOL為（2.65±1.56）分，與第2次注射后30 d 比較，明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（VHI：F=3.41，P=0.000；V-RQOL：F=29.47，P=0.006）。

表1 不同時間點VHI和V-RQOL比較（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

表1 不同時間點VHI和V-RQOL比較（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

3 討論

3.1 導致單側(cè)聲帶麻痹的原因

單側(cè)聲帶麻痹多由頸部或胸部的醫(yī)源性迷走神經(jīng)損傷、喉返神經(jīng)損傷和胸腔或頭頸腫瘤的侵犯壓迫神經(jīng)所致。許多患有聲帶麻痹的惡性腫瘤患者，采取永久氣管切開術和/或腸飼管手術，聲帶質(zhì)量較差，還可能因聲音限制和誤吸，降低生命質(zhì)量，注射喉成形術的發(fā)展，為患者提供了一種微創(chuàng)的聲帶康復方法[11]。

3.2 注射喉成形術的臨床發(fā)展及注射材料的選擇

注射喉成形術最初于1911 年由BRüNING 等[12]實施，用針頭將石蠟注射到聲帶中。20 世紀80 年代，耳鼻喉科醫(yī)生開始使用牛膠原蛋白制劑來增強聲帶。FORD等[10]使用牛膠原蛋白植入物Zyderm用于聲帶注射。牛膠原蛋白注射的問題，主要起因于受體對異種移植蛋白的超敏性。20 世紀70 年代發(fā)明了自體皮細胞培養(yǎng)技術[13]，1995年，LIVESEY等[14]先后制成無細胞真皮基質(zhì)，WAINRIGHT 等[15]開展了無細胞真皮基質(zhì)的臨床研究。

脫細胞真皮基質(zhì)具有生物相容性，易注射，是一款安全材料，能有效地改善聲門功能不全癥狀，改善長期聲音嘶啞。相對于國外在注射喉成形術方面的長時間的產(chǎn)品研究，目前，國內(nèi)缺少國家市場監(jiān)督管理總局批準的，用于聲帶注射或注射喉成形術的產(chǎn)品。絕大多數(shù)耳鼻咽喉科和頭頸外科醫(yī)生使用自體脂肪注射，以改善聲門不全導致的癥狀，治療發(fā)聲障礙。近年來，也有少數(shù)臨床醫(yī)生使用透明質(zhì)酸[16]來改善喉發(fā)聲功能，以治療發(fā)聲障礙。

本研究使用新型組織工程材料脫細胞真皮基質(zhì)[17]，對因手術造成喉返神經(jīng)損傷引起聲帶麻痹的患者，進行聲帶修復治療。治療時使用的脫細胞真皮基質(zhì)，是國家市場監(jiān)督管理總局批準的臨床注冊產(chǎn)品，在美容整形、創(chuàng)面修復等領域中的臨床應用效果較好[18]。顆粒脫細胞真皮的免疫原性不強，生物相容性好，容易注射到聲帶固有層深層的韌帶部分，起到“生物支架”的作用，且炎癥反應小。本研究中，患者聲音嘶啞和誤吸等癥狀，在初次治療后，都有較為明顯的改善，并且無并發(fā)癥出現(xiàn)。部分患者由于需要放化療或自身問題等因素，沒有接受第二次治療，導致治療效果欠佳。

3.3 筆者的經(jīng)驗

聲帶注射治療后，腫瘤復發(fā)壓迫導致的聲音嘶啞，再次注射效果不佳。部分患者接受第一次注射后，第二次未進行注射，導致治療效果不能達到預期，需進行2至3次注射，才能達到最佳效果。聲帶注射不僅在短期有效，在2個月以后（距離第二次注射30 d）還能有持續(xù)效果?；颊咧饔^評判對效果的判斷有一定影響。因此，為得到相對客觀的結(jié)果，一般需要兩位及以上的醫(yī)生對患者的主觀評價進行評估。

綜上所述，使用標準化脫細胞真皮基質(zhì)注射喉成形術，治療因喉返神經(jīng)損傷引起的聲帶麻痹，安全有效，值得臨床應用。