王芳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

劉云鵬

海南大學(xué)

許倍銘

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

顧志冬*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

海南醫(yī)院（海南博鰲研究型醫(yī)院）

一、背景

1.相關(guān)政策介紹

2018 年12 月，國(guó)務(wù)院為支持海南自由貿(mào)易港建設(shè)，印發(fā)了《國(guó)務(wù)院關(guān)于在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)暫時(shí)調(diào)整實(shí)施〈中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例〉有關(guān)規(guī)定的決定》，對(duì)先行區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)因臨床急需進(jìn)口少量藥品（不含疫苗）的申請(qǐng)，由海南省人民政府實(shí)施審批[1]。2019年4 月，海南省人民政府印發(fā)了《海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口藥品管理暫行規(guī)定》，海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（簡(jiǎn)稱(chēng)樂(lè)城先行區(qū)）作為中國(guó)首個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域?qū)ν忾_(kāi)放的“醫(yī)療特區(qū)”，在具體實(shí)踐過(guò)程中，為保障用藥用械的安全，政策不斷完善，并于2023 年3 月28 日印發(fā)了《海南自由貿(mào)易港博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口藥品醫(yī)療器械管理規(guī)定》，其中第二條明確規(guī)定，臨床急需進(jìn)口藥品是指先行區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)因臨床急需，進(jìn)口已在境外批準(zhǔn)上市，未獲我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)、國(guó)內(nèi)已上市品種無(wú)法替代的藥品（不包括疫苗）[2]。指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)在評(píng)估使用臨床急需進(jìn)口藥械具有先進(jìn)性、有效性和風(fēng)險(xiǎn)可控的基礎(chǔ)上，按照申報(bào)指南要求，在臨床急需進(jìn)口藥械追溯管理平臺(tái)上遞交臨床急需進(jìn)口藥械的使用申請(qǐng)，并承諾申請(qǐng)資料合法、真實(shí)、準(zhǔn)確、可溯源，所申請(qǐng)的臨床急需進(jìn)口藥械僅在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用[2]。也就是說(shuō)樂(lè)城先行區(qū)內(nèi)有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)申請(qǐng)，可使用境外已上市、我國(guó)尚未上市的臨床急需進(jìn)口藥品，且醫(yī)療機(jī)構(gòu)是風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)主體。

2019 年9 月19 日海南省人民政府辦公廳和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局綜合司聯(lián)合出臺(tái)《海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案》、《海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作領(lǐng)導(dǎo)小組方案》及《海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作專(zhuān)家工作組方案》三個(gè)重要方案，旨在充分發(fā)揮先行區(qū)先行先試的“試驗(yàn)田”作用，研究建立臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)相關(guān)管理制度和技術(shù)規(guī)范，探索將臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)和監(jiān)管決策實(shí)踐，為全國(guó)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革提供新的途徑和方法，推進(jìn)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)發(fā)展，更好地服務(wù)公眾健康需求[3]。得益于政策支持，在樂(lè)城先行區(qū)可通過(guò)臨床急需進(jìn)口藥品以及醫(yī)療器械的使用，將其所產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成真實(shí)世界證據(jù)，用于輔助臨床評(píng)價(jià)。樂(lè)城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作自開(kāi)展以來(lái)，已有7 款醫(yī)療器械和3 款藥品通過(guò)真實(shí)世界研究輔助臨床評(píng)價(jià)獲得國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè)批準(zhǔn)，加快其在中國(guó)上市速度。

2.本院臨床急需進(jìn)口藥品引進(jìn)流程

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院（海南博鰲研究型醫(yī)院，以下簡(jiǎn)稱(chēng)瑞金海南醫(yī)院）是樂(lè)城先行區(qū)內(nèi)的一家三級(jí)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在符合政策要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合醫(yī)院自身的特點(diǎn)，制定了適合醫(yī)院臨床急需進(jìn)口藥品的引進(jìn)流程。

（1）立項(xiàng)。臨床專(zhuān)家在疾病的診治中發(fā)現(xiàn)藥品需求，醫(yī)院對(duì)接國(guó)外藥品企業(yè)提出引入該藥品的意向；或者海外創(chuàng)新藥品企業(yè)推介國(guó)外已上市、國(guó)內(nèi)尚未上市且無(wú)替代的藥品，經(jīng)醫(yī)院臨床專(zhuān)家評(píng)估該藥品的急需性、安全性，最終醫(yī)院與藥品企業(yè)確定合作意向，準(zhǔn)備材料進(jìn)行引進(jìn)。

（2）倫理審查。準(zhǔn)備材料，由藥品企業(yè)提供藥品相關(guān)資料，包括境外國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷(xiāo)售證明文件，藥品主要成分、治療機(jī)理、境外獲批適應(yīng)癥、境外批準(zhǔn)上市和臨床應(yīng)用情況，擬進(jìn)口藥品在全球的不良反應(yīng)概述、在境外市場(chǎng)上使用的包裝、標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)樣本及產(chǎn)品完整實(shí)樣圖片等[3]。由醫(yī)院臨床專(zhuān)家提供臨床使用方案、知情同意書(shū)、帶藥離院方案等材料，在院內(nèi)倫理會(huì)上匯報(bào)并通過(guò)審查。

（3）申請(qǐng)、審批。樂(lè)城先行區(qū)內(nèi)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為申請(qǐng)的主體，在博鰲樂(lè)城先行區(qū)特許藥械追溯管理平臺(tái)上提交材料，包括申請(qǐng)書(shū)、資質(zhì)證明文件、擬進(jìn)口藥品的使用計(jì)劃文件、專(zhuān)家信息、省衛(wèi)生健康行政管理部門(mén)審核意見(jiàn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)承諾書(shū)等材料[3]。根據(jù)臨床急需進(jìn)口藥品是否已經(jīng)落地于樂(lè)城先行區(qū)，可以分為首次和非首次申請(qǐng)。其中首次申請(qǐng)審批時(shí)限為7 個(gè)工作日，非首次申請(qǐng)審批時(shí)限為5 個(gè)工作日[4]。

（4）進(jìn)口物流。審批通過(guò)后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)委托具備資質(zhì)的代理商進(jìn)行清關(guān)、配送。

二、臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)問(wèn)題和建議

1.臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)基本情況

為了提高臨床急需進(jìn)口藥品審批效率，縮短患者等藥時(shí)間，樂(lè)城先行區(qū)建立特許藥械追溯管理平臺(tái)，所有產(chǎn)品資料線(xiàn)上提交申請(qǐng)進(jìn)行審批，加強(qiáng)監(jiān)管部門(mén)對(duì)臨床急需進(jìn)口藥品的管理[5]。目前臨床急需進(jìn)口藥品審批時(shí)間已經(jīng)從半年縮短到1 至3 個(gè)工作日，實(shí)現(xiàn)了“極簡(jiǎn)審批”和“兩證一批”[6]，與國(guó)外上市時(shí)間差大幅縮短，有些產(chǎn)品僅在歐美上市不到半年，便可在先行區(qū)同步使用。實(shí)踐過(guò)程中，瑞金海南醫(yī)院的臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)，雖然審批速度持續(xù)加快，但是由于申請(qǐng)材料內(nèi)容不完整等問(wèn)題，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期的目標(biāo)。本研究通過(guò)分析瑞金海南醫(yī)院2022 年2 月至2023 年4 月期間21 個(gè)臨床急需進(jìn)口藥品首次申請(qǐng)的情況，將其分為兩組：無(wú)駁回組和有駁回組，無(wú)駁回組是指提交一次申請(qǐng)材料即通過(guò)的申請(qǐng)，有駁回組是指因?yàn)樘峤坏纳暾?qǐng)材料有問(wèn)題而被海南省衛(wèi)健委或者海南省藥監(jiān)局駁回過(guò)的申請(qǐng)，并對(duì)海南省衛(wèi)健委和海南省藥監(jiān)局的審批時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)其中無(wú)駁回的申請(qǐng)?jiān)诤Ｄ鲜⌒l(wèi)健委的平均審批時(shí)長(zhǎng)為3.077 天，明顯短于有駁回的15.375 天，在海南省藥監(jiān)局的平均審批時(shí)長(zhǎng)為9.75 天，明顯短于有駁回的20.556 天，兩者均有顯著性差異。因此，無(wú)駁回的比有駁回的審批時(shí)長(zhǎng)明顯縮短。圖1為瑞金海南醫(yī)院臨床急需進(jìn)口藥品在海南省衛(wèi)健委和海南省藥監(jiān)局的審批時(shí)長(zhǎng)比較。

圖1 瑞金海南醫(yī)院臨床急需進(jìn)口藥品審批時(shí)長(zhǎng)

2.申請(qǐng)資料主要問(wèn)題

在臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)審批過(guò)程中，藥品監(jiān)督管理部門(mén)不僅需要明確其重要的臨床先進(jìn)性、有效性，還要保證藥品的風(fēng)險(xiǎn)可控性，以避免藥品流入非法渠道和發(fā)生安全性事件，維護(hù)公共衛(wèi)生安全和人民健康。因此，海南省衛(wèi)健委和海南省藥監(jiān)局對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提交的申請(qǐng)資料要進(jìn)行嚴(yán)格的審查。主要審查材料包括但不限于申請(qǐng)表、批件、說(shuō)明書(shū)、合同、資質(zhì)文件、產(chǎn)品優(yōu)越性和臨床急需綜述、知情同意書(shū)、基本信息表、特許藥械科室人員列表、擬進(jìn)口藥品的使用計(jì)劃以及專(zhuān)家信息等方面[3]。只有提交完整、真實(shí)、準(zhǔn)確和合規(guī)的申請(qǐng)資料，才能夠加快審批進(jìn)度，提高審批通過(guò)率，更好地服務(wù)于臨床急需患者[7-8]。筆者分析了瑞金海南醫(yī)院21 個(gè)臨床急需進(jìn)口藥品的申請(qǐng)資料在審批過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，見(jiàn)表1。

表1 臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)資料主要問(wèn)題

3.申請(qǐng)資料和流程改進(jìn)建議

真實(shí)準(zhǔn)確的申請(qǐng)資料可以降低申請(qǐng)被駁回的可能性，并大大縮短藥品的審批時(shí)長(zhǎng)。這些資料需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品企業(yè)或代理商之間的緊密合作，并由海南省衛(wèi)健委及海南省藥監(jiān)局進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該對(duì)申請(qǐng)材料整合提交人員進(jìn)行全面的業(yè)務(wù)能力培訓(xùn)，以確保其規(guī)范和全面。負(fù)責(zé)申報(bào)資料的人員需要及時(shí)關(guān)注相關(guān)政策法規(guī)的頒布和執(zhí)行時(shí)間，并及時(shí)學(xué)習(xí)和理解新政策法規(guī)的內(nèi)容，高質(zhì)、高效地完成申請(qǐng)工作。

同時(shí)為了提高臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)、審批的效率，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要加強(qiáng)與廠(chǎng)商、代理商之間的溝通。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提前告知廠(chǎng)商或代理商需要準(zhǔn)備的資料，并與其一起完成申請(qǐng)材料。此外，還需要與審批的上級(jí)單位相關(guān)部門(mén)建立有效的溝通機(jī)制，提前溝通，了解審批資料的細(xì)節(jié)要求。審批機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)申請(qǐng)資料的注意事項(xiàng)給予清晰、準(zhǔn)確的指引。建議審批的上級(jí)單位定期對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)，總結(jié)以往出現(xiàn)的問(wèn)題并提供建議與解決方案，以進(jìn)一步提高審批效率。

建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極參與和組織臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)落地的相關(guān)培訓(xùn)，建立一套標(biāo)準(zhǔn)的申請(qǐng)資料清單和模板，并與代理商或廠(chǎng)商以及藥品監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)合作和溝通，共同探索和解決審批中存在的問(wèn)題和難點(diǎn)，為臨床急需進(jìn)口藥品的申請(qǐng)、審批和落地提供更好的支持，從而縮短藥品落地樂(lè)城先行區(qū)的時(shí)長(zhǎng)，使更多的患者受益。申請(qǐng)資料的填寫(xiě)有以下注意點(diǎn)。

（1）《申請(qǐng)表》和《基本信息表》：申請(qǐng)人按要求逐項(xiàng)認(rèn)真填寫(xiě)，仔細(xì)核對(duì)，確保準(zhǔn)確無(wú)誤。申請(qǐng)的每個(gè)藥品規(guī)格填寫(xiě)一份申請(qǐng)表，同品種的多個(gè)規(guī)格應(yīng)分別單獨(dú)填寫(xiě)申請(qǐng)表。同時(shí)進(jìn)口藥品的版本和批號(hào)、進(jìn)口規(guī)格和數(shù)量、進(jìn)口上市國(guó)、適應(yīng)癥等基本信息與申報(bào)資料或批件應(yīng)當(dāng)保持一致。

（2）《批件》和《合同》：為確保申請(qǐng)材料的準(zhǔn)確性，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)認(rèn)真核對(duì)上市國(guó)批件對(duì)應(yīng)的翻譯件，并且在申請(qǐng)之前對(duì)照確認(rèn)藥品名稱(chēng)和專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)等翻譯的準(zhǔn)確性。在材料提交前，申請(qǐng)人應(yīng)該認(rèn)真審查每一份合同的每一項(xiàng)條款，確保代理商與醫(yī)院的合同齊全且有效。同時(shí)，授權(quán)書(shū)中需要明確授權(quán)的藥品名稱(chēng)和有效期。

（3）《產(chǎn)品優(yōu)越性和臨床急需綜述》：產(chǎn)品優(yōu)越性和臨床急需綜述應(yīng)詳細(xì)闡述，包括國(guó)內(nèi)有無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品，是否可以替代，國(guó)內(nèi)患者人群以及治療現(xiàn)狀，這是引進(jìn)藥品的前提。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，當(dāng)出現(xiàn)申請(qǐng)資料信息缺失時(shí)，及時(shí)跟廠(chǎng)商或者代理商進(jìn)行溝通并且及時(shí)完善資料。

（4）《專(zhuān)家信息》和《擬進(jìn)口藥品的使用計(jì)劃》：這些是確?；颊邫?quán)益的重要文件，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)仔細(xì)核實(shí)醫(yī)生的職稱(chēng)、執(zhí)業(yè)經(jīng)歷和專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的學(xué)術(shù)水平等材料，確保醫(yī)生具備使用臨床急需進(jìn)口藥品的資質(zhì)，以保障患者的權(quán)益。在使用計(jì)劃文件中，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明醫(yī)生是否經(jīng)過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)授權(quán)獲得使用資質(zhì)，并明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用醫(yī)生名單與申請(qǐng)材料中的專(zhuān)家信息保持一致。此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還應(yīng)在使用計(jì)劃中提供對(duì)醫(yī)生的相關(guān)培訓(xùn)和指導(dǎo)的證明材料，以確保醫(yī)生能夠正確使用該藥品，并且在使用過(guò)程中能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的問(wèn)題。

三、小結(jié)

本研究通過(guò)分析瑞金海南醫(yī)院臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)基本情況，總結(jié)主要問(wèn)題并提出了解決問(wèn)題的建議和方法，這不僅可以使醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)流程和提交資料的要求更加清晰，還可以避免重復(fù)問(wèn)題的發(fā)生，提高申請(qǐng)資料的質(zhì)量，同時(shí)提高審批效率，加快國(guó)際創(chuàng)新臨床藥品落地樂(lè)城先行區(qū)，助力真實(shí)世界研究的開(kāi)展。