趙駿

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

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國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

王駿*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

近年來，隨著對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）更加積極的使用，越來越多的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受將真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)，認(rèn)為正確設(shè)計(jì)和進(jìn)行的真實(shí)世界研究適合支持監(jiān)管決策。我國藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》[1]中明確指出真實(shí)世界證據(jù)支持藥物的監(jiān)管決策應(yīng)用范圍包括為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)，在特定的情況下需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)和工業(yè)界具有利用上市后收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行流行病學(xué)安全性評(píng)估的豐富經(jīng)驗(yàn)，例如開展上市后要求或承諾的臨床試驗(yàn)、自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)監(jiān)測、注冊(cè)研究等研究，這些研究計(jì)劃通常會(huì)包括在上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、定期安全更新報(bào)告、上市后安全研究或有效性研究計(jì)劃中。隨著真實(shí)世界研究方法學(xué)的不斷豐富和真實(shí)世界數(shù)據(jù)源的數(shù)量、質(zhì)量等研究基礎(chǔ)不斷提升，世界各國開展的藥物流行病學(xué)研究的復(fù)雜性也顯著提高，真實(shí)世界證據(jù)在藥品安全性評(píng)價(jià)上具備廣闊的應(yīng)用前景，本文將對(duì)其需求機(jī)制、國際主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)展和未來研究方向進(jìn)行簡要介紹，為后續(xù)研究提供參考。

一、上市后安全性評(píng)價(jià)需求

藥品在上市前獲得的安全性數(shù)據(jù)有限，對(duì)安全性的評(píng)價(jià)通常為描述性的，一旦藥物獲批上市并投入臨床使用，超說明書劑量、合并使用其他疾病治療藥物的情況往往比研發(fā)時(shí)更為復(fù)雜，因此通過上市后監(jiān)測可以更全面地了解藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。已上市的藥品需要接受特定目的或持續(xù)的監(jiān)測，以解決在上市前未實(shí)現(xiàn)的特定質(zhì)量、療效或安全問題和（或）某些方面只能在較長時(shí)間內(nèi)進(jìn)行評(píng)估的問題。不同于以往多依賴被動(dòng)監(jiān)測的方式，上市后安全性評(píng)價(jià)對(duì)于真實(shí)世界研究的需求越來越高，主要源自于以下兩個(gè)方面。

1.新藥快速上市對(duì)安全檢測的挑戰(zhàn)

“十三五”時(shí)期，我國藥品監(jiān)管體制機(jī)制逐步完善，藥品質(zhì)量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，在創(chuàng)新藥方面，受藥品監(jiān)管政策改革助推，我國醫(yī)藥創(chuàng)新陸續(xù)進(jìn)入收獲期。近兩年，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量快速提升，創(chuàng)新藥進(jìn)入了量變的過程。新藥的快速上市，在快速滿足患者臨床治療需求和可及性上具備重要價(jià)值，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)在進(jìn)行充分的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上做出的科學(xué)決策，但是在快速批準(zhǔn)的同時(shí)，難免會(huì)面臨樣本量有限、嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致受試人群代表性受限、較短的臨床安全觀察期、不同藥物的相互作用和罕見不良事件觀察研究效力不足等問題，這部分問題通常需要通過上市后開展證據(jù)等級(jí)較高的研究來解決。因此，隨著藥品研發(fā)和監(jiān)管審批速度的提升，必然會(huì)對(duì)上市后安全性評(píng)價(jià)有更多和更高的需求。

2.真實(shí)世界研究在上市后安全性評(píng)價(jià)中的優(yōu)勢

藥品上市后安全性評(píng)價(jià)主要分為被動(dòng)監(jiān)測和主動(dòng)監(jiān)測，被動(dòng)監(jiān)測以ADR（adverse drug reactions）自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)為主，是最為經(jīng)濟(jì)和有效探測藥物不良事件信號(hào)的方法，但存在漏報(bào)、難以統(tǒng)計(jì)發(fā)生率、報(bào)告偏倚等問題，例如一些半衰期較長的藥品，在臨床前研究難以預(yù)測，而上市后不良事件距離用藥時(shí)間過長，會(huì)導(dǎo)致患者難以意識(shí)到事件與用藥的關(guān)聯(lián)性。這個(gè)時(shí)候，就可以采用主動(dòng)監(jiān)測的方式進(jìn)行，臨床主動(dòng)監(jiān)測有哨點(diǎn)監(jiān)測、登記系統(tǒng)、上市后研究等形式，具備可以提升監(jiān)測信號(hào)敏感性、可以對(duì)藥物不良事件進(jìn)行充分分析、驗(yàn)證前期探索的不良事件信號(hào)等優(yōu)勢，在很大程度上彌補(bǔ)了被動(dòng)監(jiān)測的不足。上市后開展的真實(shí)世界研究多屬于主動(dòng)監(jiān)測，其還具有樣本量大、隨訪周期長等優(yōu)勢，可以觀察到藥品在不同人群的作用、合并不同藥物的相互作用、罕見不良事件等臨床關(guān)注的問題，有助于藥品全生命周期的安全管理和風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。

因此，真實(shí)世界研究在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)中具備其獨(dú)有的優(yōu)勢，隨著藥品全生命周期管理和監(jiān)管理念的發(fā)展，其應(yīng)用將有廣泛的前景。

二、國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)相應(yīng)進(jìn)展

目前國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)積極看待真實(shí)世界證據(jù)在藥品安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，出臺(tái)了許多相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

1.美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）

FDA 在 2008 年啟動(dòng)了試點(diǎn)哨點(diǎn)計(jì)劃（Sentinel Initiative），為安全監(jiān)管決策提供信息。在2013 年FDA 發(fā)布了《使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)開展和報(bào)告藥物流行病學(xué)安全性研究的管理規(guī)范》[2]，關(guān)注觀察性研究中旨在評(píng)估與藥物暴露相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素的技術(shù)規(guī)范，該指南包括研究設(shè)計(jì)、分析和結(jié)果的建議，描述了與使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)[包括行政索賠數(shù)據(jù)和電子病歷（EMR）數(shù)據(jù)]進(jìn)行和報(bào)告藥物流行病學(xué)安全性研究相關(guān)的最佳實(shí)踐。此外 FDA 在2021年11 月發(fā)布了《真實(shí)世界數(shù)據(jù)：評(píng)估登記數(shù)據(jù)以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策（草案）》[3]，對(duì)于登記數(shù)據(jù)的建立予以關(guān)注。

一個(gè)典型案例是一項(xiàng)評(píng)價(jià)治療注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)的藥物是否會(huì)導(dǎo)致兒童和年輕人發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件的研究，該研究情形如開展常規(guī)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)幾乎不可行：在ADHD 患者群體每 10 萬名兒童中每年只有約 3 人發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件，對(duì)于臨床試驗(yàn)的樣本量必須足夠大才能評(píng)估潛在的藥物效應(yīng)。此外，對(duì)需要 ADHD 治療的患者進(jìn)行隨機(jī)分組到不接受治療也存在倫理問題[4]。而此時(shí)使用真實(shí)世界研究則是更為恰當(dāng)?shù)难芯柯窂?，通過使用4 個(gè)來源的醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，研究者從數(shù)據(jù)庫中識(shí)別出嚴(yán)重的心血管事件（心源性猝死、急性心肌梗死和腦卒中），并通過病歷審查驗(yàn)證終點(diǎn)，利用 Cox 回歸模型的風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)了當(dāng)前用藥患者與非用藥患者相比的終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，最終研究結(jié)果表示，與不使用藥物相比，使用ADHD 藥物的兒童發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[5]。

2.歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA)

歐盟的方法是將 RWE 置于更廣泛的大數(shù)據(jù)背景中，并以大數(shù)據(jù)工作組的優(yōu)先建議為指導(dǎo)，這些建議正在通過大數(shù)據(jù)指導(dǎo)小組實(shí)施[6]。2021年8月，EMA提出到2025 年RWE 將廣泛使用，并且其價(jià)值在各種監(jiān)管案例中得到確立的愿景[7]，在此工作計(jì)劃下，EMA 和歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)建立了數(shù)據(jù)分析和真實(shí)世界詢問網(wǎng)絡(luò)（DARWIN EU?）[8]，協(xié)調(diào)整個(gè)歐盟的真實(shí)世界醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫，提供有關(guān)人類使用藥物（包括疫苗）的使用、安全性和有效性的及時(shí)、可靠的證據(jù)。DARWIN EU 將使得EMA 和歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)中的國家主管當(dāng)局能夠在藥品的整個(gè)生命周期中隨時(shí)使用這些數(shù)據(jù)。此外，EMA在2021 年9 月發(fā)布了《關(guān)于登記數(shù)據(jù)相關(guān)研究的指導(dǎo)原則》，聚焦于注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫建立和評(píng)價(jià)技術(shù)要求，該指南的出臺(tái)對(duì)于擴(kuò)寬真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源、規(guī)范收集使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)具有重要意義。

EMA 和 歐洲藥物流行病學(xué)和藥物警戒中心網(wǎng)絡(luò)（ENCePP）合作制定藥物流行病學(xué)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)指南[9]，并通過結(jié)構(gòu)化審查和根據(jù)收到的意見定期更新以保持其動(dòng)態(tài)性。2023 年7 月已更新至第11 版，該報(bào)告評(píng)估了迄今為止在監(jiān)管機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的 RWD研究中獲得的經(jīng)驗(yàn)，例如汲取COVID-19 疫情期間孕婦隊(duì)列研究經(jīng)驗(yàn)并應(yīng)對(duì)新的挑戰(zhàn)等[10]。

3.日本藥品和醫(yī)療器械管理局 (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)

日本PMDA 也發(fā)布了一些關(guān)于藥物流行病學(xué)研究的指導(dǎo)原則和通知，包括利用醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)估的藥物流行病學(xué)研究、使用醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行上市后監(jiān)測的基本原則、上市后研究計(jì)劃、數(shù)據(jù)可靠性評(píng)價(jià)等技術(shù)指南[11]。此外，PMDA于2018 年4 月正式啟動(dòng)了其醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)（MID-NET），這意味著除了PMDA 和合作醫(yī)院之外，制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界現(xiàn)在也可以使用該數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥物安全性評(píng)估。

此外，PMDA與學(xué)術(shù)界、厚生省和日本醫(yī)學(xué)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)在登記數(shù)據(jù)研究方面合作建立了一個(gè)臨床創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)（Clinical Innovation Network，CIN）推進(jìn)支持項(xiàng)目，以進(jìn)一步利用注冊(cè)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，尤其是在傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不可行的罕見病領(lǐng)域[12]。該項(xiàng)目包括 “有效利用疾病登記系統(tǒng)促進(jìn)臨床創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)概念的措施研究”，“確保企業(yè)使用患者登記數(shù)據(jù)的倫理的基本方法”和“利用疾病登記系統(tǒng)的成本負(fù)擔(dān)研究”等研究內(nèi)容[13]，旨在研究倫理、獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等核心技術(shù)問題，通過完善登記數(shù)據(jù)以降低臨床研究的成本。這些研究項(xiàng)目采用跨部門研究團(tuán)隊(duì)的形式鼓勵(lì)使用 RWD 來評(píng)估藥物監(jiān)管注冊(cè)時(shí)的安全性或有效性。

4.國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）

目前ICH 還沒有定稿的關(guān)于藥物流行病學(xué)研究的指導(dǎo)原則。盡管現(xiàn)行ICH E2E 指導(dǎo)原則的附錄“藥物警戒計(jì)劃”討論了藥物流行病學(xué)研究的典型設(shè)計(jì)，ICH E2E[14]主要關(guān)注如何制定一項(xiàng)有效的藥物警戒計(jì)劃，以適當(dāng)?shù)孛枋霎a(chǎn)品安全狀況，并提供監(jiān)測產(chǎn)品的路線圖。然而ICH 近幾年的工作中充分考慮到了真實(shí)世界證據(jù)對(duì)于藥品研發(fā)的價(jià)值，在指導(dǎo)原則的修訂方面，ICH E8（R1）[15]和ICH E6(R2)[16]的修訂的考慮已經(jīng)說明，ICH 計(jì)劃為非傳統(tǒng)試驗(yàn)制定指導(dǎo)原則，在臨床試驗(yàn)中關(guān)注數(shù)據(jù)的可靠性和（或）完整性，目前ICH 已有M14《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品安全性評(píng)估的藥物流行病學(xué)研究：規(guī)劃和設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[17]指導(dǎo)原則處于階段1，同時(shí)有研究術(shù)語等新議題[18]正處于討論階段。

三、未來研究方向

各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)均重視真實(shí)世界證據(jù)在藥品安全性評(píng)價(jià)上的應(yīng)用前景，筆者認(rèn)為目前未來真實(shí)世界證據(jù)研究未來將會(huì)有以下三個(gè)主要方向。

1.研究框架及方法學(xué)的豐富完善

無論何種研究設(shè)計(jì)，監(jiān)管決策的基礎(chǔ)均是將觀察到的療效或不良事件準(zhǔn)確歸因到治療措施的差異，其本質(zhì)都是進(jìn)行因果推斷，對(duì)于未能采用隨機(jī)的真實(shí)世界研究而言，研究的重點(diǎn)之一是偏倚的識(shí)別與處理，除了傳統(tǒng)的研究設(shè)計(jì)和傾向評(píng)分等分析方法外，近年來，圍繞因果推斷、孟德爾隨機(jī)化、混合研究設(shè)計(jì)、模仿目標(biāo)臨床試驗(yàn)（Target Trial Emulation）設(shè)計(jì)，目標(biāo)學(xué)習(xí)（target learning）等多個(gè)主題均引起了廣泛關(guān)注和研究，隨著數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的不斷完善和研究技術(shù)的提升，機(jī)器學(xué)習(xí)等對(duì)數(shù)據(jù)量要求較高的研究方法也有可能有所應(yīng)用，值得一提的是先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)并未完全將真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照研究完全割裂開來，而是探索通過混合臂或多臂真實(shí)世界研究將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Random Controled Trial，RCT）與真實(shí)世界數(shù)據(jù)融合起來，工業(yè)界也在探索類似的實(shí)踐，促進(jìn)RCT 和真實(shí)世界研究之間將更多的相互結(jié)合、相互補(bǔ)充、相互成就。

2.登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)源的豐富

高質(zhì)量適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的前提條件，已發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》[19]中給出了真實(shí)世界數(shù)據(jù)常見的主要來源，其中，注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫作為真實(shí)世界數(shù)據(jù)的重要來源，以特定患者為研究人群，整合多種數(shù)據(jù)來源，信息采集較為規(guī)范，對(duì)于評(píng)價(jià)藥物的有效性、安全性具有較好的適用性。在真實(shí)世界數(shù)據(jù)源獲取較為困難的情況下，前瞻性的設(shè)計(jì)、新建立注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫并對(duì)已收集的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的整合、科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，可以豐富真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源，從而解決開展真實(shí)世界研究的瓶頸問題。

我國具有數(shù)據(jù)資源豐富、體量大等戰(zhàn)略資源優(yōu)勢地位。國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)近年來對(duì)注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫的關(guān)注與日俱增，當(dāng)前應(yīng)積極總結(jié)和借鑒國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)，有必要在政策紅利支持下，系統(tǒng)提升RWD 環(huán)境和體系建設(shè)，特別是在罕見病用藥、兒童用藥和中醫(yī)藥等方面，創(chuàng)建臨床創(chuàng)新數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，完善數(shù)據(jù)和研究方法相關(guān)的行業(yè)規(guī)范和指導(dǎo)原則。在登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的建立過程中，若研究需構(gòu)建分布式數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)從而獲取多中心數(shù)據(jù)，由于多源數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)和類型的復(fù)雜性、樣本規(guī)模和標(biāo)準(zhǔn)的差異性，使用通用數(shù)據(jù)模型（common data model，CDM）對(duì)源數(shù)據(jù)進(jìn)行提取、轉(zhuǎn)換、加載將更加高效可溯源，確保源數(shù)據(jù)在語法和語義上與目標(biāo)分析數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)和術(shù)語一致，然而CDM 在我國的應(yīng)用尚處于起步探索階段，隨著數(shù)據(jù)源的逐漸豐富，CDM 的研發(fā)和使用將會(huì)更加普遍。

3.回歸患者為中心，在日常診療中重視真實(shí)世界研究

現(xiàn)階段開展回顧性的真實(shí)世界研究常常面臨關(guān)鍵研究信息收集不足、患者隨訪信息和體驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失等問題，而部分適應(yīng)癥開展前瞻性真實(shí)世界研究則面臨隨訪時(shí)間較長的問題，真實(shí)世界研究收集信息與日常診療的脫節(jié)增加了研究開展的難度。隨著對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的價(jià)值重視，在日常診療過程中收集患者信息，有針對(duì)性地記錄隨訪結(jié)局和患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)將會(huì)越來越普遍和節(jié)約研究成本，對(duì)于研究者和患者的培訓(xùn)、穿戴式設(shè)備的普及、患者報(bào)告結(jié)局的研發(fā)與驗(yàn)證等都有助于真實(shí)世界研究進(jìn)一步回歸患者為中心，在日常診療中規(guī)范采集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，組織患者參與和將真實(shí)世界研究融入常規(guī)臨床實(shí)踐中將大大加快我國的真實(shí)世界研究步伐。