高國(guó)彪

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

仉琪

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

張世慶

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

姜雨萌

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

當(dāng)前，全球醫(yī)療器械科技創(chuàng)新方興未艾，市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。弗若斯特沙利文機(jī)構(gòu)（Frost & Sullivan）預(yù)測(cè)，未來(lái)5 年醫(yī)療器械產(chǎn)值年均復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)4.4%，到2027 年，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)規(guī)模將突破5100 億美元[1]。醫(yī)療器械涉及聲、光、電、磁、材料、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)專業(yè)，具有學(xué)科交叉廣泛、技術(shù)知識(shí)密集、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活躍等鮮明特點(diǎn)，是衡量一個(gè)國(guó)家/地區(qū)高科技發(fā)展綜合實(shí)力的重要標(biāo)志之一[2]。

習(xí)近平總書(shū)記強(qiáng)調(diào)，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是關(guān)系國(guó)計(jì)民生和國(guó)家安全的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和科技創(chuàng)新能力建設(shè)，把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的命脈牢牢掌握在我們自己手中[3]。醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分之一，與藥品、醫(yī)療技術(shù)并駕齊驅(qū)，共同構(gòu)成完整的醫(yī)療服務(wù)體系[4]。醫(yī)療器械監(jiān)督管理遵循風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會(huì)共治的原則[5]。對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行上市前安全性、有效性的評(píng)價(jià)（技術(shù)審評(píng)）是國(guó)際通用的監(jiān)督管理模式，具有高度的專業(yè)性和技術(shù)性。

醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的科學(xué)性是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)研究能力的重點(diǎn)體現(xiàn)之一，醫(yī)療器械上市前安全有效性評(píng)價(jià)的科學(xué)性是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新能力的影響因素之一。醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和科技創(chuàng)新能力建設(shè)，構(gòu)建與我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展相適應(yīng)的指導(dǎo)原則體系，筑牢審評(píng)科學(xué)的技術(shù)文件根基，從而推動(dòng)醫(yī)療器械監(jiān)管效能，進(jìn)一步助力、引導(dǎo)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[6]。

一、指導(dǎo)原則體系

醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則）是由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)制定，面向技術(shù)審評(píng)人員、注冊(cè)申請(qǐng)人、社會(huì)公眾，用以配套上市前監(jiān)管政策的執(zhí)行或明確注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求的指導(dǎo)性文件。指導(dǎo)原則體系是醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)制定、發(fā)布和使用指導(dǎo)原則的程序和規(guī)范[7]。

從內(nèi)容來(lái)看，指導(dǎo)原則可分為通用類指導(dǎo)原則和產(chǎn)品類指導(dǎo)原則。通用類指導(dǎo)原則是以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以及配套法規(guī)、規(guī)范性文件為基準(zhǔn)，進(jìn)一步明確注冊(cè)申報(bào)的程序要求、資料內(nèi)容、評(píng)價(jià)要點(diǎn)等的文件。產(chǎn)品類指導(dǎo)原則是以《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》為核心，基于產(chǎn)品特點(diǎn)，明確監(jiān)管產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、驗(yàn)證、確認(rèn)、標(biāo)識(shí)等內(nèi)容的文件。

指導(dǎo)原則是醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)過(guò)程中制定的共識(shí)文件，同時(shí)具有解讀法律法規(guī)規(guī)范、指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)和適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的屬性。指導(dǎo)原則作為醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，是實(shí)現(xiàn)審評(píng)科學(xué)的必經(jīng)路徑[8]，是醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的重要產(chǎn)出，是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的可靠保證。同時(shí)，考慮到醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)程度不一，從事審評(píng)的工作人員，因知識(shí)結(jié)構(gòu)和專業(yè)背景各不相同，對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和受益的分析往往具有一定的主觀性，指導(dǎo)原則體系建設(shè)的作用在于審評(píng)思維的培養(yǎng)和審評(píng)認(rèn)知的統(tǒng)一，使得審評(píng)員及時(shí)跟蹤產(chǎn)品相關(guān)的基礎(chǔ)研究成果，熟悉掌握法規(guī)要求和技術(shù)知識(shí)，提煉審評(píng)獲得經(jīng)驗(yàn)，梳理轉(zhuǎn)化成為指導(dǎo)原則，為審評(píng)提供技術(shù)支持[4]。

二、指導(dǎo)原則體系的國(guó)際比較

使用指導(dǎo)原則開(kāi)展醫(yī)療器械上市前安全有效性評(píng)價(jià)是許多國(guó)家施行的監(jiān)管模式。不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的指導(dǎo)原則基于自身監(jiān)管實(shí)際，在指導(dǎo)原則的制定主體、編制目的、管理模式等方面存在異同，詳見(jiàn)表1。

表1 中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本醫(yī)療器械指導(dǎo)原則體系對(duì)比

（一）中國(guó)指導(dǎo)原則體系概況

中國(guó)第三類指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱器審中心）制定并發(fā)布。第二類指導(dǎo)原則由器審中心組織省級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)編制，器審中心負(fù)責(zé)相關(guān)組織協(xié)調(diào)、質(zhì)量把控和發(fā)布。

2007 年，我國(guó)發(fā)布第一項(xiàng)醫(yī)療器械指導(dǎo)原則。截至2023 年8 月底，我國(guó)醫(yī)療器械指導(dǎo)原則制修訂數(shù)量已達(dá)608 項(xiàng)。自2016 年“十三五”規(guī)劃以來(lái)，發(fā)布數(shù)量顯著提升，“十三五”“十四五”規(guī)劃期間發(fā)布的指導(dǎo)原則數(shù)量（含修訂）為538 項(xiàng)，占發(fā)布總數(shù)的88.5%。2022 年發(fā)布了96 項(xiàng)指導(dǎo)原則，為歷年發(fā)布數(shù)量之最（圖1）。

圖1 2007-2023 年8 月我國(guó)年度指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量趨勢(shì)圖

我國(guó)制修訂的通用類指導(dǎo)原則為66 項(xiàng)，產(chǎn)品類指導(dǎo)原則為542 項(xiàng)。產(chǎn)品類指導(dǎo)原則按照管理類別包括第三類指導(dǎo)原則和第二類指導(dǎo)原則。產(chǎn)品類指導(dǎo)原則按照產(chǎn)品類型包括有源類、無(wú)源類和體外診斷試劑類產(chǎn)品指導(dǎo)原則（圖2）。

圖2 我國(guó)已發(fā)布指導(dǎo)原則內(nèi)容分類情況

（二）美國(guó)指導(dǎo)原則體系概況

美國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管起步早，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)積累，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）指導(dǎo)原則體系建設(shè)較為成熟。美國(guó)有關(guān)醫(yī)療器械指導(dǎo)原則的制定等工作由FDA 下屬醫(yī)療器械和輻射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）承擔(dān)。FDA 于1997 年發(fā)布了良好指導(dǎo)原則規(guī)范（Good Guidance Practices，GGP）草案，明確了FDA 指導(dǎo)原則文件制定、發(fā)布和使用的基本要求[7]。該文件申明了FDA 指導(dǎo)原則不具有強(qiáng)制力，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)了對(duì)FDA 工作人員的約束力，F(xiàn)DA 工作人員僅在有正當(dāng)理由和監(jiān)管同意的情況下才可違背指導(dǎo)原則文件要求開(kāi)展審評(píng)工作。

CDRH 公開(kāi)了指導(dǎo)原則制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳細(xì)介紹了指導(dǎo)原則發(fā)文流程。此外，CDRH 每財(cái)年發(fā)布指導(dǎo)原則清單，包括本年度擬制定指導(dǎo)原則和擬開(kāi)展回顧性審查的指導(dǎo)原則，對(duì)部分既往已發(fā)布指導(dǎo)原則進(jìn)行回顧性審查，接收外部反饋信息，并適時(shí)進(jìn)行修訂，進(jìn)一步加強(qiáng)了監(jiān)管的透明度和公眾參與性。截至2023 年8 月底，通過(guò)FDA 官方網(wǎng)站查詢到，F(xiàn)DA 醫(yī)療器械指導(dǎo)原則文件共約1100 余項(xiàng)，其中通用程序性指導(dǎo)原則84 項(xiàng)，通用技術(shù)性指導(dǎo)原則430 項(xiàng)，有源產(chǎn)品類指導(dǎo)原則284 項(xiàng)，無(wú)源產(chǎn)品類指導(dǎo)原則182 項(xiàng)，體外診斷試劑（In Vitro Diagnostic Devices，IVD）產(chǎn)品類指導(dǎo)原則128 項(xiàng)。

（三）歐盟指導(dǎo)原則體系概況

歐盟由第三方公告機(jī)構(gòu)（Notified Body，NB）進(jìn)行上市前審評(píng)，歐盟委員會(huì)及成員國(guó)家主管部門負(fù)責(zé)監(jiān)督和管理第三方公告機(jī)構(gòu)。為幫助醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、公告機(jī)構(gòu)等利益相關(guān)方更好地理解、執(zhí)行醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)，歐盟委員會(huì)發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則文件。

歐盟醫(yī)療器械指導(dǎo)原則文件類型包括：對(duì)特定醫(yī)療器械產(chǎn)品定義范圍的進(jìn)一步闡釋，醫(yī)療器械產(chǎn)品性能評(píng)估基本要求，醫(yī)療器械分類規(guī)則，公告機(jī)構(gòu)審查認(rèn)證評(píng)定程序，臨床評(píng)價(jià)相關(guān)要求等。

自醫(yī)療器械法規(guī)（第 2017/745 號(hào)）和體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)（第 2017/746 號(hào)）實(shí)施以來(lái)，歐盟委員會(huì)下設(shè)的公共衛(wèi)生部的醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組（Medical Device Coordination Group，MDCG），根據(jù)歐盟委員會(huì)的要求，組織制定了多項(xiàng)闡釋醫(yī)療器械法規(guī)的指導(dǎo)原則[9]，加大了指導(dǎo)原則的編制力度，進(jìn)一步規(guī)范了公告機(jī)構(gòu)的審查要求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，歐盟委員會(huì)已發(fā)布指導(dǎo)原則150余項(xiàng)，征求意見(jiàn)稿60 余項(xiàng)。

（四）日本指導(dǎo)原則體系概況

日本厚生勞動(dòng)省（Ministry of Health,Labour and Welfare，MHLW）是日本負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)保障的主要部門，其下設(shè)獨(dú)立法人機(jī)構(gòu)日本藥品和醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）是 醫(yī)療器械監(jiān)管的主要職責(zé)部門。日本醫(yī)療器械的上市前許可方式為委托管理與直接管理相結(jié)合，對(duì)于有且符合該產(chǎn)品適用的審查依據(jù)性文件的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)采取第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)認(rèn)證方式獲得上市許可，否則需PMDA 進(jìn)行審評(píng)、日本厚生勞動(dòng)省承認(rèn)后，獲得上市許可。

為適應(yīng)不同的上市前許可路徑，日本醫(yī)療器械注冊(cè)審查依據(jù)性文件也存在多種類型，包括認(rèn)證基準(zhǔn)、承認(rèn)基準(zhǔn)以及審查指導(dǎo)原則[10]。認(rèn)證基準(zhǔn)由厚生勞動(dòng)省發(fā)布，用于供審查醫(yī)療器械申請(qǐng)的注冊(cè)認(rèn)證機(jī)構(gòu)評(píng)估醫(yī)療器械的合規(guī)性。承認(rèn)基準(zhǔn)是指厚生勞動(dòng)省認(rèn)可的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ISO）或國(guó)際電工委員會(huì)（International Electrotechnical Commission，IEC）等國(guó)際組織發(fā)布的文件。審查指導(dǎo)原則同樣由厚生勞動(dòng)省發(fā)布，主要內(nèi)容為描述評(píng)估醫(yī)療器械安全性和有效性所需的主要技術(shù)要求和（或）驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等，幫助醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)更有效地對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行PMDA 審查。截至2023 年8 月底，日本厚生勞動(dòng)省制定了950 個(gè)認(rèn)證基準(zhǔn)、44 個(gè)承認(rèn)基準(zhǔn)和10 個(gè)審查指導(dǎo)原則。

三、我國(guó)指導(dǎo)原則體系的建設(shè)特點(diǎn)

通過(guò)對(duì)比分析中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則體系概況，我國(guó)指導(dǎo)原則體系呈現(xiàn)出全面（基本覆蓋全部子目錄）、完善（基本建立指導(dǎo)原則體系）、豐富（指導(dǎo)原則體系有效延伸）、開(kāi)放（競(jìng)速真實(shí)世界研究賽道）的特點(diǎn)。

（一）基本覆蓋全部子目錄

為分析我國(guó)醫(yī)療器械指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)的完整性，審評(píng)人員曾在不同時(shí)期統(tǒng)計(jì)過(guò)產(chǎn)品類指導(dǎo)原則對(duì)應(yīng)一級(jí)產(chǎn)品類別的覆蓋率[11-12]。目前，醫(yī)療器械產(chǎn)品類指導(dǎo)原則已全部覆蓋《醫(yī)療器械分類目錄》的22 個(gè)子目錄，覆蓋率100%；覆蓋一級(jí)產(chǎn)品類別181 個(gè)，覆蓋率為87.9%；覆蓋二級(jí)產(chǎn)品類別489 個(gè)，覆蓋率為51.5%（不含第一類醫(yī)療器械）。已發(fā)布指導(dǎo)原則對(duì)醫(yī)療器械分類目錄按產(chǎn)品類別有源、無(wú)源、IVD 分類覆蓋情況見(jiàn)表2。《體外診斷試劑分類子目錄》的20 個(gè)產(chǎn)品類別已實(shí)現(xiàn)全覆蓋。

表2 不同產(chǎn)品類型指導(dǎo)原則對(duì)《醫(yī)療器械分類目錄》覆蓋情況

《醫(yī)療器械分類目錄》22 個(gè)子目錄中02、03、04、08、09、12、13、18、21 等9 項(xiàng) 子目錄的一級(jí)產(chǎn)品類別目錄已實(shí)現(xiàn)指導(dǎo)原則的全覆蓋，詳見(jiàn)表3。

表3 產(chǎn)品類指導(dǎo)原則對(duì)《醫(yī)療器械分類目錄》子目錄覆蓋情況

（二）基本建立指導(dǎo)原則體系

“十三五”以來(lái)，我國(guó)醫(yī)療器械指導(dǎo)原則編制工作成效明顯，指導(dǎo)原則的質(zhì)量和數(shù)量均有明顯提升。為應(yīng)對(duì)器械注冊(cè)管理及審評(píng)工作開(kāi)展的新形勢(shì)，器審中心發(fā)布《醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則“十四五”規(guī)劃》，對(duì)指導(dǎo)原則的編制工作進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃，制定到2025 年的指導(dǎo)原則發(fā)展目標(biāo)。建設(shè)指導(dǎo)原則體系過(guò)程中，器審中心堅(jiān)持科學(xué)性原則，優(yōu)化指導(dǎo)原則編制流程，編制了一系列制修訂操作規(guī)范，加強(qiáng)過(guò)程管理，明確各環(huán)節(jié)的責(zé)任、時(shí)限要求。

在指導(dǎo)原則體系建立過(guò)程中，器審中心根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)委托省級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)編制第二類醫(yī)療器械指導(dǎo)原則，同時(shí)加強(qiáng)國(guó)家級(jí)和省級(jí)、省級(jí)技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)之間的交流和共享，協(xié)同促進(jìn)全國(guó)技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)監(jiān)管能力提升。鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)、高等院校、科研機(jī)構(gòu)、臨床機(jī)構(gòu)等社會(huì)力量廣泛參與指導(dǎo)原則編制工作。通過(guò)器審云課堂的形式，組織編制人員錄制指導(dǎo)原則培訓(xùn)視頻。截至目前，器審中心已發(fā)布189 個(gè)第三類指導(dǎo)原則和42 個(gè)第二類指導(dǎo)原則的講解視頻。

（三）指導(dǎo)原則體系有效延伸

指導(dǎo)原則體系有效延伸至醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（以下簡(jiǎn)稱審評(píng)要點(diǎn)）的管理。技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)以制定審評(píng)要點(diǎn)的形式，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目相關(guān)技術(shù)信息和（或）相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)研究的綜合分析，提煉出對(duì)醫(yī)療器械安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的技術(shù)要求或?qū)徳u(píng)共識(shí)，用于指導(dǎo)和規(guī)范技術(shù)審評(píng)工作。隨著同類產(chǎn)品的后續(xù)申報(bào)（一般為3個(gè)及以上），產(chǎn)品類審評(píng)要點(diǎn)會(huì)通過(guò)分技術(shù)委員會(huì)集體決策的形式進(jìn)行完善，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品類指導(dǎo)原則向社會(huì)發(fā)布。

器審中心對(duì)每一類醫(yī)療器械均編制了審評(píng)要點(diǎn)，并及時(shí)公開(kāi)了一批創(chuàng)新醫(yī)療器械、臨床急需醫(yī)療器械、應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件急需醫(yī)療器械等相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)，緩解了指導(dǎo)原則從立項(xiàng)到發(fā)布周期較長(zhǎng)無(wú)法匹配器械領(lǐng)域新技術(shù)、新材料更迭速度快的缺陷，發(fā)揮了指導(dǎo)原則體系及時(shí)規(guī)范、早期指導(dǎo)的作用。

截至2023 年8 月底，器審中心已制修訂審評(píng)要點(diǎn)761 項(xiàng)，其中產(chǎn)品類審評(píng)要點(diǎn)333 項(xiàng)，占比 43.8%，臨床評(píng)價(jià)類審評(píng)要點(diǎn)428 項(xiàng)，占比56.2%。

圖3 為指導(dǎo)原則和審評(píng)要點(diǎn)在各子目錄中二級(jí)產(chǎn)品類別的覆蓋率，其中，深色為指導(dǎo)原則在子目錄中二級(jí)產(chǎn)品類別的覆蓋率，淺色為審評(píng)要點(diǎn)補(bǔ)充后在該子目錄中二級(jí)產(chǎn)品類別的覆蓋率。

圖3 指導(dǎo)原則和審評(píng)要點(diǎn)對(duì)各子目錄中二級(jí)產(chǎn)品類別的覆蓋率

（四）競(jìng)速真實(shí)世界研究賽道

2023 年8 月 30 日，美國(guó) FDA 發(fā)布了《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》[13]的指導(dǎo)原則，是FDA 建立的RWE 計(jì)劃框架[14]的最新文件，重申了真實(shí)世界研究(Real World Study,RWS) 無(wú)需申請(qǐng)新藥臨床研究（Investigational New Drug，IND），增加了受理前的溝通交流，明確了監(jiān)管決策所期望的RWD/RWE。

RWD/RWE 在醫(yī)療器械領(lǐng)域同樣有廣闊的應(yīng)用前景。RWD/RWE 用于臨床評(píng)價(jià)，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)形成互補(bǔ)，共同促進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管和決策。中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃將“真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”列為第一批9 個(gè)行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目中的一項(xiàng)，隨后依然將“真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械評(píng)價(jià)方法研究” 列為第二批10 個(gè)行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目的一項(xiàng)。

依托于中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，RWS 取得一系列重要成果，包括發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，批準(zhǔn)多個(gè)使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，建設(shè)海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)醫(yī)療器械臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究平臺(tái)，運(yùn)行真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用前置溝通機(jī)制等。

四、相關(guān)思考及探討

學(xué)習(xí)貫徹習(xí)近平新時(shí)代中國(guó)特色社會(huì)主義思想主題教育開(kāi)展以來(lái)，器審中心提升科學(xué)審評(píng)能力調(diào)研組問(wèn)策于實(shí)踐，取經(jīng)于實(shí)踐，就如何編制準(zhǔn)確性高、規(guī)范性好、實(shí)用性強(qiáng)、滿意度優(yōu)的指導(dǎo)原則，進(jìn)行深入調(diào)研、積極思考。下一步，建議技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)緊緊圍繞國(guó)家藥監(jiān)局“提前介入、一企一策、全程指導(dǎo)、研審聯(lián)動(dòng)”的要求，牢牢把握好鼓勵(lì)創(chuàng)新發(fā)展和保障科學(xué)審評(píng)的關(guān)系，通過(guò)有效運(yùn)行指導(dǎo)原則體系，加強(qiáng)指導(dǎo)原則全鏈條管理，加快指導(dǎo)原則制修訂頻率，優(yōu)化指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)布局，對(duì)接國(guó)際指導(dǎo)原則進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

（一）深化落實(shí)“放管服”要求，加強(qiáng)指導(dǎo)原則全鏈條管理

全鏈條管理是一種思維方式。通過(guò)有效運(yùn)行指導(dǎo)原則體系，把握并串聯(lián)指導(dǎo)原則立項(xiàng)、編制、審校、發(fā)布、培訓(xùn)、使用、評(píng)估、修訂等全環(huán)節(jié)，提高指導(dǎo)原則的質(zhì)量和價(jià)值。

在立項(xiàng)環(huán)節(jié)，以揭榜掛帥形式確定指導(dǎo)原則編制主體；在編制環(huán)節(jié)，明確各類指導(dǎo)原則的格式和內(nèi)容要求，重視研發(fā)機(jī)構(gòu)、臨床機(jī)構(gòu)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)等各方反饋意見(jiàn)；在審核環(huán)節(jié)，運(yùn)行分技術(shù)委員會(huì)集體審校機(jī)制，試行第二類指導(dǎo)原則專家評(píng)審機(jī)制；在發(fā)布環(huán)節(jié)，上報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局審核同意后簡(jiǎn)化發(fā)布流程；在培訓(xùn)環(huán)節(jié)，加大云課堂錄制力度，進(jìn)行宣貫；在使用環(huán)節(jié)，增加指導(dǎo)原則關(guān)鍵詞標(biāo)簽，以分類目錄為架構(gòu)搭建指導(dǎo)原則查詢下載平臺(tái)；在評(píng)估環(huán)節(jié)，發(fā)布五年以上的指導(dǎo)原則均列入評(píng)估范圍；在修訂環(huán)節(jié)，綜合運(yùn)用評(píng)估結(jié)果建立快速修訂、微小修訂、合并修訂和全面修訂模式。

（二）鼓勵(lì)醫(yī)療器械創(chuàng)新，加快指導(dǎo)原則制修訂頻率

當(dāng)前，醫(yī)療器械的創(chuàng)新速度加快，人工智能、生物材料、3D 打印等新技術(shù)涌入醫(yī)療器械行業(yè)，“主動(dòng)健康”“遠(yuǎn)程診療”“組合產(chǎn)品”“腦機(jī)接口”等多學(xué)科融合的醫(yī)療器械持續(xù)引發(fā)關(guān)注。與此同時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)、計(jì)算機(jī)建模、器官芯片、類器官等新方法逐漸取代傳統(tǒng)臨床療效的確認(rèn)方式，降低了醫(yī)療器械的研發(fā)成本，進(jìn)一步加快創(chuàng)新產(chǎn)品上市步伐[2]。

在器審中心提升科學(xué)審評(píng)能力調(diào)研組開(kāi)展的調(diào)研座談過(guò)程中，多位醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)人員、有意進(jìn)行產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的臨床醫(yī)生，均表示希望盡快發(fā)布適合本領(lǐng)域的、提供解決路徑的、指導(dǎo)價(jià)值高的指導(dǎo)原則，認(rèn)為這便是不斷創(chuàng)新的“助推劑”和抵御風(fēng)險(xiǎn)的“壓艙石”。國(guó)家藥監(jiān)局“十四五”以來(lái)發(fā)布的多項(xiàng)指導(dǎo)原則定位于國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃、重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥項(xiàng)目的成果產(chǎn)出。下一步更是需秉持“一企一策”的服務(wù)理念，及時(shí)制定未上市產(chǎn)品的審評(píng)要點(diǎn)，加大創(chuàng)新產(chǎn)品指導(dǎo)原則的發(fā)布力度，第一時(shí)間修訂與產(chǎn)業(yè)發(fā)展脫節(jié)的指導(dǎo)原則內(nèi)容，依托前沿科技攻關(guān)，進(jìn)行審評(píng)重心前移，協(xié)同加快產(chǎn)品上市步伐。

（三）以學(xué)促干提升科學(xué)審評(píng)能力，優(yōu)化指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)布局

單從數(shù)量看，現(xiàn)階段我國(guó)制定發(fā)布的通用類指導(dǎo)原則僅占10%，但正是占比10%的指導(dǎo)原則，在解讀監(jiān)管法規(guī)、闡釋審評(píng)理念等方面發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。安全和性能基本原則、受益-風(fēng)險(xiǎn)判定、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、附條件批準(zhǔn)等相關(guān)指導(dǎo)原則揭示了科學(xué)審評(píng)的新方法，臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、等同性論證等相關(guān)指導(dǎo)原則成為科學(xué)審評(píng)的新工具，網(wǎng)絡(luò)安全研究、動(dòng)物試驗(yàn)研究、注冊(cè)單元?jiǎng)澐?、技術(shù)要求編寫、體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫等相關(guān)指導(dǎo)原則組成了科學(xué)審評(píng)的新標(biāo)準(zhǔn)。

器審中心通過(guò)制定指導(dǎo)原則“十四五”規(guī)劃和年度編制計(jì)劃，正在逐步提高通用類指導(dǎo)原則的比例，完善產(chǎn)品類臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則。目前，醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)編寫、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析、人因設(shè)計(jì)、可靠性研究、體外診斷試劑主要原材料、穩(wěn)定性研究、變更注冊(cè)等指導(dǎo)原則正在加緊編制，擬于近期發(fā)布。真實(shí)世界研究試點(diǎn)品種、計(jì)算機(jī)輔助診斷軟件、心臟封堵器、HIV 檢測(cè)試劑、腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)基因突變檢測(cè)試劑的臨床研究指導(dǎo)原則也已立項(xiàng)，將有效補(bǔ)充對(duì)相關(guān)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)和臨床確認(rèn)的指導(dǎo)。

（四）推進(jìn)全球醫(yī)療器械法規(guī)的監(jiān)管信賴，吸收轉(zhuǎn)化國(guó)際指導(dǎo)原則

2019 年6 月24 日起，國(guó)家藥監(jiān)局正式啟用醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)信息化（eRPS）系統(tǒng)，開(kāi)始實(shí)施電子申報(bào)制度。通過(guò)轉(zhuǎn)化國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）注冊(cè)申報(bào)工作組（Regulated Product Submission，RPS）文件[15]，編制了《醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)電子提交技術(shù)指南（試行）》，成為全球首個(gè)實(shí)現(xiàn)全項(xiàng)目、全流程注冊(cè)申報(bào)電子化的國(guó)家[16]。在之后《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》配套規(guī)范性文件的修訂過(guò)程中，以注冊(cè)申報(bào)資料電子目錄（Table of Contents，ToC）為基礎(chǔ)，明確各目錄的注冊(cè)申報(bào)資料要求。IMDRF 管委會(huì)各成員國(guó)逐步認(rèn)識(shí)到其應(yīng)用價(jià)值，積極推動(dòng)在本國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)管中使用國(guó)際統(tǒng)一的ToC，并一致認(rèn)為其是統(tǒng)一醫(yī)療器械產(chǎn)品電子提交格式的基礎(chǔ)[17]。

eRPS 系統(tǒng)的上線、ToC 的國(guó)際應(yīng)用均已成為全球醫(yī)療器械法規(guī)監(jiān)管信賴的典型案例。審評(píng)面向國(guó)際，審評(píng)出的產(chǎn)品才能走向國(guó)際。技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)仍需持續(xù)密切關(guān)注美國(guó)、歐盟、日本等成熟醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則發(fā)布進(jìn)展，根據(jù)指導(dǎo)原則體系的現(xiàn)有特點(diǎn)進(jìn)行規(guī)劃、布局。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，IMDRF 現(xiàn)行指導(dǎo)原則44 項(xiàng)，全球醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)協(xié)調(diào)會(huì)（Global Harmonization of Medical Device Regulation，GHWP）制定指導(dǎo)原則56項(xiàng)，共計(jì)100 項(xiàng)的國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管共識(shí)文件可為成員所用，供成員進(jìn)行參考、轉(zhuǎn)化和采用。

五、結(jié)語(yǔ)

我們應(yīng)積極應(yīng)對(duì)醫(yī)療器械新技術(shù)、新產(chǎn)品帶來(lái)的新挑戰(zhàn)，堅(jiān)持審評(píng)科學(xué)理念，面對(duì)科技創(chuàng)新發(fā)展趨勢(shì)、國(guó)際形勢(shì)風(fēng)險(xiǎn)考驗(yàn)，制定和轉(zhuǎn)化醫(yī)療器械上市前安全性、有效性評(píng)價(jià)的新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，努力提升指導(dǎo)原則的科學(xué)性、前瞻性和引領(lǐng)性。指導(dǎo)原則與審評(píng)能力相輔相成，指導(dǎo)原則體系讓兩者形成良性循環(huán)。通過(guò)制定指導(dǎo)原則、運(yùn)行指導(dǎo)原則體系，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)人員方能在特定領(lǐng)域擁有深厚的專業(yè)知識(shí)和技能，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)能力方能對(duì)行業(yè)重點(diǎn)領(lǐng)域進(jìn)行深入研究和理解，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)結(jié)論方能具有國(guó)際認(rèn)可度和影響力。