王煒煒, 張為

安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院內(nèi)分泌科,安徽六安 237005

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致,以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。流行病學研究顯示,中國普通成人NAFLD患病率約15%[2],2型糖尿病可增加NAFLD發(fā)病率,而NAFLD又會加快2型糖尿病進展,因而對2型糖尿病并發(fā)NAFLD患者的治療難度要相對更高[3]。2型糖尿病并發(fā)NAFLD多依賴降糖和降脂藥物治療,但臨床效果仍有待提高。利格列汀屬于二肽基肽酶4抑制劑,該藥可有效降低2型糖尿病患者血糖[4],但目前二甲雙胍聯(lián)合利格列汀治療2型糖尿病并發(fā)NAFLD患者的報道仍然較少,本文對此進行了研究,以期為改善此類患者預(yù)后提供臨床參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年3月—2021年1月收治的88例初發(fā)2型糖尿病合并NAFLD患者,按照治療方式分為觀察組(n=50,二甲雙胍+利格列汀治療)與對照組(n=38,二甲雙胍治療)。納入標準:①>18歲;②診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017版)編寫說明》標準[5],且為初發(fā);③病程中未使用過二肽基肽酶4抑制劑;④4周內(nèi)未使用抗生素、微生態(tài)活菌制劑;⑤診斷符合《中外非酒精性脂肪性肝病診療指南解讀》標準[6];⑥具有完全民事行為能力,愿意簽署知情同意書。排除標準:①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病、糖尿病合并嚴重急慢性并發(fā)癥;②嚴重臟器功能障礙疾病、腫瘤、自身免疫性疾病等;③各種胃腸道疾病;④對利格列汀及其輔料過敏;⑤精神疾患;⑥調(diào)研依從性較差。剔除標準:①調(diào)研期間死亡;②調(diào)研期間主動要求退出;③調(diào)研期間失訪。研究方案報本院倫理學會批準。兩組一般資料具有可比性(P>0.05;表1)。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 治療方法

兩組均接受保肝、降脂、血糖監(jiān)測、飲食控制及運動訓練等常規(guī)治療。對照組接受鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準字H20023370)治療,起始劑量0.5 g,2次/天(或0.85 g,1次/天),隨餐服用,后續(xù)根據(jù)病情適當增加劑量,最大推薦劑量為2.55 g/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用利格列汀片(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,國藥準字J20171087),5 mg/次,1次/天。兩組干預(yù)及隨訪時間均為12個月。

1.3 治療效果的評估

脂肪肝治療效果[7]以肝臟和脾臟CT值比值為標準,0.7～1.0代表輕度脂肪肝,0.5～0.7代表中度脂肪肝,≤0.5代表重度脂肪肝。顯效為脂肪肝臨床緩解或消失,有效為脂肪肝改善1個等級或以上,無效為脂肪肝分級無變化。顯效+有效為總有效。

1.4 觀察指標

比較治療前、治療6個月、治療12個月兩組血糖指標[空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(postprandial blood glucose at 2 hours,2 hPBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)]、胰島功能指標[胰島素抵抗指數(shù)IR(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、胰島素抵抗指數(shù)β(homeostasis model assessment of β,HOMA-β)]、脂肪肝治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較兩組腹瀉、惡心嘔吐、皮膚過敏等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖指標的比較

治療后兩組FBG、2 hPBG、HbAlc低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.05;表2)。

表2 兩組血糖指標的比較

2.2 兩組胰島功能的比較

治療后兩組HOMA-IR低于治療前,HOMA-β高于治療前,且觀察組較對照組更為顯著(P<0.05;表3)。

表3 兩組胰島功能的比較

2.3 兩組療效的比較

治療12個月時,觀察組總有效率高于對照組(P<0.05;表4)。

表4 兩組療效的比較 例(%)

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

觀察組腹瀉、惡心嘔吐、皮膚過敏等不良反應(yīng)分別為1例、3例、1例,對照組腹瀉、惡心嘔吐、皮膚過敏等不良反應(yīng)分別為2例、2例、2例,觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(10.00%)低于對照組(15.79%),但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

有研究指出,NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等代謝綜合征密切相關(guān),這些疾病單獨或共同成為NAFLD的易感因素[8]。而胰島素抵抗是代謝綜合征的基本特征,是這些疾病或因素發(fā)生發(fā)展的共同“土壤”,從影響疾病發(fā)生的危險因素角度出發(fā),可以推論糖尿病合并NAFLD具有龐大的患者人群[9]。流行病學數(shù)據(jù)提示,NAFLD在2型糖尿病患者中的發(fā)病率高達70%,而普通成人NAFLD發(fā)病率約15%,2型糖尿病和NAFLD二者互為危險因素,共存的情況下糖尿病更難管理,NAFLD也會快速進展[10]。

本研究通過設(shè)立對照組的方式,發(fā)現(xiàn)相較于單純使用降糖藥二甲雙胍進行治療的對照組患者,加用利格列汀的觀察組患者在干預(yù)后血糖指標、胰島功能指標以及脂肪肝等方面改善更明顯。和明麗等[11]對60例二甲雙胍治療無效的肥胖2型糖尿病患者開展了對照研究,結(jié)果顯示,使用利格列汀后,患者血糖、糖化血紅蛋白、血脂、胰島素、脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子-α、HOMA-IR和HOMA-β均有不同程度改善,該學者認為利格列汀具有明顯的調(diào)血脂、改善脂肪因子的作用,能夠在有效降糖的基礎(chǔ)上,減輕患者胰島素抵抗現(xiàn)象。Awal等[12]則通過對31例2型糖尿病患者開展隨機安慰劑匹配實驗發(fā)現(xiàn),利格列汀的使用能夠顯著改善患者機體炎癥狀態(tài),緩解其機體過氧化現(xiàn)象。

本研究分析認為,利格列汀屬于DDP-4抑制劑的一種,能夠選擇性作用于DDP-4酶活性,通過升高患者體內(nèi)胰高血糖素樣多肽-1水平來達到調(diào)節(jié)血糖水平的目的,本文中對兩組患者治療后血糖的比較也證實了該觀點。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)用利格列汀還有效降低了患者HOMA-IR,其機制可能為DDP-4抑制劑能夠增加患者體內(nèi)活性腸促胰島激素水平,以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平,最終達到改善患者胰島功能的效果,使患者血糖得到有效控制。

本文關(guān)于兩組患者脂肪肝總有效率的比較則證實了利格列汀在調(diào)節(jié)血脂方面同樣具有積極意義,該藥物能夠通過改善患者脂肪肝病理狀態(tài)達到改善患者預(yù)后的目的。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性,證實利格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的安全性值得肯定,聯(lián)合治療并沒有大幅提升患者不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,聯(lián)用二甲雙胍與利格列汀對初發(fā)2型糖尿病合并NAFLD患者具有較好的治療效果,能夠顯著改善患者的胰島功能,同時有助于緩解脂肪肝,治療安全性較高。