范 銳，劉 學，張 偉*

（1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 250014）

補陽還五湯出自清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯》，原書言其可“治半身不遂，口眼歪斜，言語謇澀，口角流涎，大便干燥，小便頻數(shù)，遺尿不禁”。后世醫(yī)家謹守病機，不斷探索，將本方從最初的治療中風[1-3]，向治療心血管系統(tǒng)[4]、內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]、呼吸系統(tǒng)[6]等諸多系統(tǒng)疾病發(fā)展，并且在器官纖維化領域取得了長足進展[6-9]，擴大了本方的運用范圍，促進了中醫(yī)方劑的發(fā)展與中醫(yī)臨床的進步。

《醫(yī)林改錯》中言補陽還五湯“黃芪四兩（生），歸尾二錢，赤芍一錢半，地龍一錢（去土），川芎一錢，桃仁一錢， 紅花一錢，水煎服”，藥味簡而理義精深。方中黃芪具有補氣建中之效，當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花具有活血通絡之功，7 味藥物配伍，共奏補氣活血、通絡祛瘀之機，用于身倦乏力、少氣懶言、聲低息微、疼痛如刺，痛處不移，舌淡暗瘀斑，脈象沉澀之氣虛血瘀證?！妒姥a齋醫(yī)書》對此方進行評述言：“方以黃芪為君，當歸為臣，若例以古法當歸補血湯，黃芪五倍于當歸，則二錢之歸宜君以一兩之芪。若四兩之芪即當臣以八錢之歸。今則芪以二十倍于歸矣。大約欲以還五成之虧，有必需乎四兩者”。原書論本方用黃芪為他藥的5 倍，方后亦要求患者愈后繼服黃芪，重用補氣之品輕用活血之品體現(xiàn)了作者對補氣治病求本的重視。

對于補陽還五湯中黃芪最佳用量的論述眾說紛紜，尚未形成統(tǒng)一共識[10-11]。《神農(nóng)本草經(jīng)》中論黃芪“味甘，微溫。主癰疽，久敗創(chuàng)，排膿，止痛，大風癩疾，五痔，鼠瘺，補虛，小兒百病”。從歷史角度看，清代以前黃芪最高用量波動的幅度較大，宋代黃芪最高用量達100 g，到清代黃芪最大用量達到歷史最高峰，如補陽還五湯中黃芪用量約合120 g，黃芪桃紅湯中黃芪約合58 g[12]，《方劑學》教科書中規(guī)定補陽還五湯中黃芪劑量為30 ～120 g，裁量范圍較寬。

由此我們推測，在黃芪用量廣譜區(qū)間內(nèi)，是否存在一個最佳使用劑量。因此，我們回顧了近五年關于補陽還五湯應用的部分文獻，以探究黃芪在補陽還五湯中的劑量問題。

1 研究方法

在中國知網(wǎng)（CNKI）以“補陽還五湯”為關鍵詞，搜索近五年在北大核心期刊上發(fā)表的學術論文，將文獻整理后導出至Endnote 20 備用。經(jīng)過文獻納入排除篩選后，最終得到有關補陽還五湯臨床/動物/細胞實驗研究相關論文，提取其黃芪用量信息建立Excel 數(shù)據(jù)統(tǒng)計表。

1.1 文獻納入標準 文獻需符合以下全部標準可被納入：1）以“補陽還五湯”為關鍵詞；2）近五年發(fā)表于北大核心期刊；3）研究類型為臨床/動物/細胞實驗；4）以補陽還五湯的藥效、作用、機制為研究目的，探討補陽還五湯在醫(yī)學中的應用類型的文獻。

1.2 文獻排除標準 文獻符合以下任意一項即被排除：1）非原始研究，如研究類型為綜述、系統(tǒng)分析、文獻回顧等；2）非對照研究類文獻，未體現(xiàn)控制變量原則，如研究類型為個案報道、經(jīng)驗總結、理論探究等；3）單純以補陽還五湯中有效成分、藥物化學、藥代動力學為研究對象，未體現(xiàn)補陽還五湯的應用的文獻；4）研究目的并非應用于人類醫(yī)學，如中醫(yī)獸醫(yī)學研究等文獻；5）其他與補陽還五湯臨床/動物/細胞研究無關的。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初始檢索得到文獻196 篇，經(jīng)納排后，刪去綜述類文獻14 篇，理論探討或病機病理分析類文獻5 篇，系統(tǒng)評價及網(wǎng)絡藥理學等文獻9 篇，成分分析及藥理藥化文獻15 篇，個案報道1 篇，動物醫(yī)學1 篇，無關文獻11 篇，最終得到文獻140 篇，建立補陽還五湯臨床/動物/細胞實驗類文獻數(shù)據(jù)庫。

2.2 研究類型分析 將數(shù)據(jù)庫中所有文獻按研究對象分為臨床/動物/細胞3類，得到臨床研究類文獻38篇，動物研究類95 篇，細胞研究類7 篇。可以看出，近五年來，補陽還五湯的研究主體以動物為主，細胞研究較少。這可能與動物研究更能反映補陽還五湯在整體水平上的作用，而細胞作為較低的生命水平，并不能很好的反映補陽還五湯對整個臟腑系統(tǒng)的作用有關。

2.3 補陽還五湯在各系統(tǒng)疾病中的應用 將數(shù)據(jù)庫中文獻整理后提取其治療疾病的信息，得到補陽還五湯治療神經(jīng)系統(tǒng)的相關研究63 篇，治療呼吸系統(tǒng)疾病的相關研究文獻13 篇，治療風濕系統(tǒng)疾病的文獻5 篇，治療肝膽疾病的文獻1 篇，治療精神疾病的文獻3 篇，治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的文獻7 篇，治療心血管疾病的文獻29 篇，治療周圍血管疾病的文獻3 篇，另有16篇文獻非內(nèi)科疾病，歸為其他類。

分析發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是腦卒中領域的研究仍十分活躍，在心血管疾病領域亦有很多相關研究報導，補陽還五湯在其他領域的應用亦有一定文獻支持，如肺系疾病、肝膽疾病、風濕系統(tǒng)疾病等。補陽還五湯立方本意為治療中風證見半身不遂者，其補氣活血通絡之功效與中風之氣虛血瘀證高度契合，但近年來的研究并不拘泥于腦系疾病，在心系、肺系疾病中均有所涉及，體現(xiàn)了中醫(yī)學辨證論治的特點。

2.4 補陽還五湯中黃芪劑量分析 匯總數(shù)據(jù)集中黃芪在補陽還五湯中的使用劑量，發(fā)現(xiàn)黃芪使用劑量在18 ～125 g 之間。其中，黃芪劑量在120 g 的研究占大多數(shù)，為86 篇，黃芪劑量為30 g 的研究次之，為21 篇，黃芪劑量為60 g 的研究有19 篇，其中包含4 篇文獻專篇探討黃芪在補陽還五湯中不同使用劑量問題。此外，還有少數(shù)研究黃芪使用劑量為18、24、45、50、80、125 g 等。另有3 篇文獻[13-15]由于中藥的特殊煎煮方式，黃芪劑量用到了1 200 g，1 篇文獻[16]黃芪劑量為30 ～60 g（不準確），8 篇文獻黃芪劑量未明確，故暫不納入對黃芪劑量的研究。

然而，考慮到臨床研究與非臨床研究的區(qū)別，我們對數(shù)據(jù)進行了分層。在非臨床（動物、細胞）研究中，黃芪使用劑量在120 g 的補陽還五湯的研究文獻有78 篇，黃芪60 g 的補陽還五湯的文獻有5 篇，黃芪為30 g的補陽還五湯的文獻有12篇。在臨床研究中，黃芪使用劑量為60 g 的補陽還五湯使用頻率最高，達14 次，黃芪為30 g 的補陽還五湯次之，為9 次，黃芪為120 g 的補陽還五湯使用7 次。從疾病角度出發(fā)，我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，黃芪用量為120 g 的補陽還五湯有38 篇，遠多于黃芪其他劑量的補陽還五湯；在心血管疾病/呼吸系統(tǒng)疾病中，黃芪用量達120 g 的有19/9 篇，同樣占大多數(shù)；在風濕系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神疾病等領域可得到相似的結果。

2.5 專篇討論黃芪在補陽還五湯中用量問題的文獻 4 篇實驗研究從不同角度探討了補陽還五湯中黃芪的最佳劑量問題。劉芳[17]研究發(fā)現(xiàn)，應用補陽還五湯精簡方（黃芪30 g，川芎9 g，地龍3 g），與模型組相比，腦缺血后不同時間點，補陽還五湯精簡方均能一定程度降低Cdk5 的異常表達，干預4 周后，補陽還五湯精簡方組與假手術組比較差異無統(tǒng)計學意義，且效果與補陽還五湯原方（黃芪120 g）相當。賁瑩[18]使用不同黃芪劑量的補陽還五湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）大鼠干預，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯通過調節(jié)SIRT1/p53 抑制細胞凋亡。其對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用與方中黃芪的用量有關，120 g 黃芪劑量的補陽還五湯抑制p53 依賴的細胞凋亡的作用較60 g和30 g 黃芪劑量的補陽還五湯更明顯。周康[19]對勃起功能障礙大鼠模型使用不同黃芪劑量的補陽還五湯（黃芪30、120 g）干預30 d 后，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，干預組大鼠海綿體內(nèi)壓（ICP）明顯增高（P＜0.01），陰莖海綿體平滑肌面積/膠原面積增高（P＜0.01），且黃芪劑量為120 g 時療效優(yōu)于30 g。筆者曾經(jīng)對肺纖維化大鼠模型應用不同黃芪劑量的補陽還五湯，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪劑量為60 g 與120 g 時，補陽還五湯能發(fā)揮對肺纖維化的最佳治療作用，其機制可能與TGF-β1、VEGF、PEDF 等因子有關，并且黃芪劑量為60 g 與120 g 的補陽還五湯對肺纖維化大鼠的干預作用未見明顯區(qū)別[20]。

可以看到，雖然上述研究探索了補陽還五湯中黃芪最佳用量問題，但是對于黃芪劑量的梯度分組明顯不足，僅分了高、中、低3 個劑量組，對于最佳黃芪劑量問題略顯粗糙。同時，以上研究并不能得出大劑量黃芪的補陽還五湯完全優(yōu)于中、低劑量黃芪的補陽還五湯的結論。在某些疾病領域，中、低劑量黃芪的補陽還五湯可能與大劑量黃芪的補陽還五湯具有非劣性作用。

3 討論

簡言之，補陽還五湯的疾病譜非常廣泛，已不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及精神疾病等領域都有所涉及。整體來看，黃芪在補陽還五湯中的用量在18 ～125 g 之間，上限和下限之間差異較大，并且以黃芪用量在120 g 的補陽還五湯研究占大多數(shù)，黃芪劑量為60 g 和30 g 的補陽還五湯次之，表明高劑量補陽還五湯在實際應用更為常見，這與王清任立方本意相合。

從分層來看，補陽還五湯中黃芪的用量在臨床研究和非臨床研究中也存在一定差異，在非臨床研究中，補陽還五湯的用量一般大于在臨床研究中的用量，非臨床研究最常用黃芪劑量為120 g，而臨床研究最常用劑量為60 g，這可能與醫(yī)者考慮重用應用黃芪會帶來氣血壅滯或陽氣暴亢之弊，以及黃芪可能帶來的肝腎毒性等不良反應有關。故臨床研究中使用本方時，黃芪大劑量應用會有所顧慮。但從上述數(shù)據(jù)集中的文獻來看，未見有補陽還五湯相關的毒副作用報導，且存在很多名醫(yī)大劑量應用黃芪的記載，未見重用黃芪的明顯不良反應。不過亦有研究者提示，大劑量服用黃芪后， 可能出現(xiàn)血壓升高， 頭痛， 眩暈、煩躁、胸悶等不良反應，臨床應加以注意[21]。

黃芪味甘，性微溫，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌之功，在補陽還五湯中，黃芪作為君藥，用量最大，是整方靈魂所在，黃芪的用量決定了補陽還五湯的療效。因此，研究補陽還五湯中黃芪最佳劑量問題是十分有必要的。我們認為，臨床應用補陽還五湯時，黃芪未必應用至最高劑量，就分析結果而言，以黃芪劑量為60 g 的補陽還五湯即可達到很好的臨床療效，這可能由于在一定條件下，黃芪有效成分在水溶劑中已達最大溶解度或其有效成分含量已達峰值所致[22-23]。

由于時間、精力與條件所限，本研究僅納入了近五年CNKI 收錄的中文核心期刊文章，數(shù)據(jù)量偏少。此外，本研究著重于黃芪在補陽還五湯中的劑量問題，對補陽還五湯應用的疾病種類與黃芪劑量的關系，并未深入分層研究。值得思考的是，在動物/細胞實驗中驗證有效的補陽還五湯（黃芪120 g），降低黃芪劑量至60 g 應用于人體后，是否具有同樣的功效，期待有關補陽還五湯中有關黃芪劑量的研究更多涌現(xiàn)，為我們解答黃芪在補陽還五湯中的最佳應用劑量問題。