趙 欣，朱鵬程，吳 敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中醫(yī)科（中國(guó)上海 200092）

抽動(dòng)障礙（tic disorder）是一種起病于兒童和青少年時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以突然、快速、反復(fù)、不自主的運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)為特征［1］，通常與各種精神和（或）行為障礙共病，比如注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD）、強(qiáng)迫障礙（obsessive-compulsive disease, OCD）、焦慮、抑郁、沖動(dòng)控制問(wèn)題、睡眠障礙等［2］。2~21 歲是抽動(dòng)障礙的好發(fā)年齡，以5~10 歲最多見(jiàn)，男性明顯多于女性［3］；20%~30%的患者病情遷延發(fā)展至成年［4］。中國(guó)6~16 歲兒童的抽動(dòng)障礙患病率約為2.5%，其中短暫性抽動(dòng)1.2%、慢性抽動(dòng)0.9%、Tourette 綜合征0.4%［5］。

由于病因不明，西醫(yī)（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)）對(duì)抽動(dòng)障礙主要以藥物對(duì)癥治療為主，目前多選用利培酮、阿立哌唑等抗精神病類(lèi)藥物作為一線(xiàn)用藥，氟哌啶醇等藥物逐漸成為二線(xiàn)用藥。西藥能緩解大多數(shù)患兒的抽動(dòng)癥狀，但不能治愈；對(duì)于部分難治性抽動(dòng)障礙患兒的治療效果不佳，停藥后易復(fù)發(fā)；不良反應(yīng)明顯（記憶減退、嗜睡、注意力不集中、錐體外系癥狀等），嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)和生活［6］。中藥能改善抽動(dòng)障礙患兒的抽動(dòng)癥狀且不良反應(yīng)輕微，但是治療周期較長(zhǎng)。因此，針對(duì)抽動(dòng)障礙患兒的治療，如何將中西醫(yī)進(jìn)行合理有效的融合，是急需攻克的難點(diǎn)。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法驗(yàn)證祛風(fēng)止動(dòng)方聯(lián)合利培酮治療抽動(dòng)障礙的實(shí)用性和有效性，為制訂中西醫(yī)結(jié)合診療方案奠定基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中醫(yī)兒科聯(lián)合院內(nèi)兒童神經(jīng)內(nèi)科、兒童心理科開(kāi)展的病例對(duì)照研究。病例來(lái)源于在2016 年1 月—2017 年1 月在以上科室門(mén)診就診的抽動(dòng)障礙患兒。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（XHEC-C-2016-004-2）。所有入選病例均已獲得其監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ① 7~18 歲的中、重度抽動(dòng)障礙患者；② 3~6 歲的重度抽動(dòng)障礙患者；③ 入選前3 周內(nèi)未接受其他方法治療者；④ 自愿參與本研究，由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)，依從性良好；⑤ 經(jīng)中醫(yī)辨證，患者符合外風(fēng)襲肺、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證型（前期研究表明“祛風(fēng)止動(dòng)方”主要適用于外風(fēng)襲肺、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證型）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 不符合抽動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)者；② 年齡<3 或>18 歲者；③ 有習(xí)慣性抽搐、肌陣攣性癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒛X外傷、腦炎后遺癥及其他錐體外系疾病者；④ 合并心血管、肝、腎、血液等器官或組織嚴(yán)重疾病者；⑤ 合并ADHD、抑郁癥、焦慮癥等精神疾病者；⑥ 不能配合治療、未滿(mǎn)規(guī)定觀(guān)察而中斷治療、資料不全者；⑦ 未簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過(guò)程中患者出現(xiàn)以下情況時(shí)視為病例脫落：① 出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥，研究者判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；②試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生其他嚴(yán)重疾病，不再適合參與本試驗(yàn)者；③ 受試者依從性差，自行退出試驗(yàn)者；④試驗(yàn)過(guò)程中受試者出現(xiàn)與試驗(yàn)無(wú)關(guān)的意外情況，如死亡、病危等，無(wú)法繼續(xù)試驗(yàn)者；⑤ 受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)失聯(lián)等情況，無(wú)法完成隨訪(fǎng)及結(jié)局者。

試驗(yàn)過(guò)程中患者出現(xiàn)以下情況可予以剔除：① 未按規(guī)定方法用藥或未按規(guī)定時(shí)間進(jìn)行隨訪(fǎng)者；② 試驗(yàn)期間采用了其他可能影響本研究結(jié)果的藥物或治療方法者；③ 因故不能完成全部檢驗(yàn)觀(guān)察項(xiàng)目，影響信息資料完整性和療效判斷者。

1.1.4 樣本量估算 本研究樣本含量估計(jì)采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)3 個(gè)樣本均數(shù)比較的樣本含量估計(jì)。設(shè)定檢驗(yàn)水平α=0.05，檢驗(yàn)效能1-β=0.90，p1=30%，p2=36%，p3=40%，s=0.20。查閱《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》（3 版）附表18 而得Ψ值2.52，計(jì)算得n=100.27100。

表1 治療過(guò)程總有效率YGTSS比較的廣義估計(jì)方程結(jié)果

因本研究采用區(qū)組隨機(jī)分組，樣本量可減少1/3，同時(shí)考慮20%的可能脫落病例，綜合統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)等因素，確定本研究每組所需要的樣本量為100 例，合計(jì)樣本量為300 例。

1.2 分組與治療

1.2.1 分組 根據(jù)歐洲地區(qū)及加拿大抽動(dòng)障礙診療指南［6-7］，結(jié)合我國(guó)臨床研究［8］，經(jīng)系統(tǒng)綜述、meta 分析確定診療方案中的西藥為利培酮，通過(guò)專(zhuān)家論證制訂中西醫(yī)結(jié)合治療方案（祛風(fēng)止動(dòng)方+利培酮）。采用完全隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計(jì)的分組方案，將入選患者分為中藥組（祛風(fēng)止動(dòng)方）、中西醫(yī)結(jié)合組（祛風(fēng)止動(dòng)方+利培酮）和西藥組（利培酮）。各組中度與重度患者比例均設(shè)置為21。

1.2.2 治療方案 ① 祛風(fēng)止動(dòng)方顆粒：由江陰制藥廠(chǎng)配制包裝（7.49 克/袋；批號(hào)1603342）。3~6 歲患兒每次服用半包，7~14 歲患兒每次服用1 包，2 次/d。②利培酮片：由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)（1 mg/片，20 片/盒，批號(hào)160128105）。初始服用劑量為0.5 mg，1 次/d；隨訪(fǎng)時(shí)如耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）減分率≥30%，則維持該劑量不變；如YGTSS 減分率<30%，則加量0.5 mg，每日最大劑量不超過(guò)2 mg。3 組治療均維持24 周。

1.3 療效及安全性評(píng)定

1.3.1 隨訪(fǎng) 于治療后2、4、8、12、24 周時(shí)分別進(jìn)行隨訪(fǎng)，進(jìn)行療效及安全性評(píng)估。隨訪(fǎng)形式為門(mén)診現(xiàn)場(chǎng)隨訪(fǎng)，并記錄到相應(yīng)病例記錄表中。

1.3.2 療效評(píng)定 本研究使用YGTSS 和中醫(yī)證候量表對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。YGTSS 減分率， ≥80% 為臨床痊愈，50%~79% 為顯效，30%~49%為有效，<30%為無(wú)效。中醫(yī)證候量表減分率，>95%為臨床痊愈， 70%~94%為顯效，30%~69%為有效，<30%為無(wú)效。總有效率YGTSS/中醫(yī)證候=（臨床痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.3 安全性評(píng)定 使用不良事件記錄表記錄試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)，給出點(diǎn)估計(jì)和95%可信區(qū)間（95%CI）。① 定量資料：若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊，采用例數(shù)（n）、x±s表示；組間比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)比較的F檢驗(yàn)及SNK 多重比較；治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析和多元方差分析。若數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，采用例數(shù)（n）、中位數(shù)（M），最小值（min）和最大值（max）表示；組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)及Nemenyi 法多重比較。治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量數(shù)值變量、二分類(lèi)和多分類(lèi)有序變量采用廣義估計(jì)方程或混合效應(yīng)模型。② 定性資料：采用頻數(shù)、相對(duì)數(shù)、率表示；若分析指標(biāo)為無(wú)序時(shí)采用χ2檢驗(yàn)，分析指標(biāo)為有序時(shí)采用秩和檢驗(yàn)，雙向有序?qū)傩圆煌馁Y料采用線(xiàn)性χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等。多因素資料采用多元線(xiàn)性回歸分析、COX 回歸分析、趨勢(shì)檢驗(yàn)等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

最終入選300 例（每組100 例）抽動(dòng)障礙患兒，完成隨訪(fǎng)265 例?？偯撀渎蕿?1.67%，其中，西藥組脫落10 例，中藥組脫落11 例，中西醫(yī)結(jié)合組脫落14 例，各組脫落率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

各組患兒年齡、性別、心率、身高、體質(zhì)量及首次YGTSS 評(píng)分和中醫(yī)證候量表評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示基線(xiàn)均衡可比。

2.2 治療過(guò)程總有效率YGTSS 比較的廣義估計(jì)方程結(jié)果

所有治療方式對(duì)抽動(dòng)障礙均有顯著的治療效果，治療在2 周起效，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，總有效率YGTSS 呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：時(shí)間Waldχ2=139.824，P=0.0001，不同時(shí)間總有效率YGTSS 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后4、8、12、24 周隨訪(fǎng)時(shí)與治療后2 周隨訪(fǎng)時(shí)比較，P值均小于0.001。詳見(jiàn)表1。

2.3 各組總有效率YGTSS

治療完成后（治療后24 周隨訪(fǎng)時(shí)），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率YGTSS 分別為84.4%、91.0%和94.2%，中西醫(yī)結(jié)合組總有效率YGTSS顯著高于西藥組（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.4 YGTSS 減分率

重復(fù)測(cè)量資料的方差分析結(jié)果顯示：總體YGTSS 減分率的治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=154.286，P<0.001），且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，YGTSS 減分率呈上升趨勢(shì)。各組YGTSS 減分率的治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，YGTSS 減分率逐漸升高。兩兩比較結(jié)果顯示：中藥組減分率>西藥組減分率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；中西醫(yī)結(jié)合組減分率>西藥組減分率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；中西醫(yī)結(jié)合組減分率>中藥組減分率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 各組YGTSS 減分率

2.5 各組總有效率中醫(yī)證候

治療完成后（治療后24 周隨訪(fǎng)時(shí)），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率中醫(yī)證候分別為85.6%、88.8%和87.2%，兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療完成后各組總有效率中醫(yī)證候比較n（%）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療完成后（治療后24 周隨訪(fǎng)時(shí)），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.78%、4.50%和0，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)：中西醫(yī)結(jié)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組（χ2=7.420，P=0.008），中西醫(yī)結(jié)合組與中藥組、中藥組與西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.130，P=0.144；χ2=0.949，P=0.330）。各隨訪(fǎng)點(diǎn)3 組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較詳見(jiàn)表4。

表4 各隨訪(fǎng)點(diǎn)3組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

本研究采用區(qū)組隨機(jī)化的病例對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)和比較了祛風(fēng)止動(dòng)方聯(lián)合利培酮與單獨(dú)中藥或西藥治療抽動(dòng)障礙的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明：祛風(fēng)止動(dòng)方聯(lián)合利培酮治療中、重度抽動(dòng)障礙療效優(yōu)于單獨(dú)中藥或西藥的治療方式，同時(shí)可有效減少中醫(yī)證候評(píng)分，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

研究［1］顯示，如果抽動(dòng)癥狀不影響日常生活或?qū)W校教育，多數(shù)抽動(dòng)障礙患者不需要進(jìn)行藥物干預(yù)或治療。對(duì)于需要治療的抽動(dòng)障礙患者，要首先確定靶癥狀，即對(duì)患者日常生活、學(xué)習(xí)或社交活動(dòng)影響最大的癥狀。治療方式主要包括藥物治療與非藥物治療。西藥治療應(yīng)首選一線(xiàn)藥物，對(duì)于難治性抽動(dòng)障礙患者可聯(lián)用二線(xiàn)藥物，治療過(guò)程中不應(yīng)過(guò)早或突然更換藥物或停止用藥［1,3］。

目前治療抽動(dòng)障礙的常用西藥有6 種，包括硫必利、阿立哌唑、可樂(lè)定（透皮貼）、利培酮、氟哌啶醇和托吡酯。研究［9］發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇在錐體外系副作用方面具有最窄的治療窗口，其不良反應(yīng)突出，包括錐體外系反應(yīng)、鎮(zhèn)靜、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、體質(zhì)量增加等。我國(guó)研究者［10］對(duì)利培酮與氟哌啶醇的臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物對(duì)抽動(dòng)障礙的治療效果相近，但是利培酮口服液的依從性好，不易出現(xiàn)難耐受的不良反應(yīng)。有研究者［11］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，利培酮與阿立哌唑臨床療效相近，且在臨床研究期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但目前在國(guó)內(nèi)，利培酮、阿立哌唑尚屬于超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥，用藥過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。

抽動(dòng)障礙屬于中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)病種之一。2019 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動(dòng)障礙（修訂）》［12］指出，抽動(dòng)障礙的中醫(yī)治療以平肝熄風(fēng)為基本法則，進(jìn)行辨證施治，主要可分為肝亢風(fēng)動(dòng)證、外風(fēng)引動(dòng)證、痰火擾神證、氣郁化火證、脾虛痰聚證、陰虛風(fēng)動(dòng)證。本研究方案根據(jù)吳敏教授理論確立基本治則：一則宣肺肅降祛外風(fēng)，使邪有出路；二則疏肝通絡(luò)熄內(nèi)風(fēng)，使邪無(wú)所藏。全方根據(jù)祛除外風(fēng)的蒼耳子散和平肝熄風(fēng)的天麻鉤藤飲化裁而成，既搜外風(fēng)又熄內(nèi)風(fēng)，既治病之因又治病之本，肝肺同調(diào)，標(biāo)本兼治，諸藥合用，即能疏風(fēng)通竅祛外風(fēng)，又可平肝通絡(luò)熄內(nèi)風(fēng)［13-14］。

輕度抽動(dòng)障礙患者可首選非藥物治療，如心理治療、行為干預(yù)、中醫(yī)外治療法；中度抽動(dòng)障礙且癥狀影響日常生活的患者可首選中藥或中成藥治療，如果癥狀控制不佳，可增加西藥治療；重度抽動(dòng)障礙患者可直接進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，西藥應(yīng)從低劑量開(kāi)始，這樣既能更快達(dá)到較好的治療作用，又能減少西藥用量，同時(shí)可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，家長(zhǎng)接受程度更高。

若患者癥狀由重度轉(zhuǎn)輕度，建議按照減藥規(guī)則優(yōu)先減少西藥，至西藥停藥后，若癥狀持續(xù)穩(wěn)定，再適當(dāng)減少中藥用量；若減藥期間出現(xiàn)癥狀加重則應(yīng)停止減藥。若患者癥狀由輕度變?yōu)橹兄囟?，建議先從中藥或中成藥開(kāi)始添加；若癥狀嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)和生活，則建議直接加用西藥治療。但需要注意的是，由于缺乏中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用的大樣本臨床觀(guān)察研究，所以在中西醫(yī)聯(lián)合治療抽動(dòng)障礙的過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)肝腎功能，及時(shí)調(diào)整藥物用量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

結(jié)合本研究結(jié)果筆者認(rèn)為，中西醫(yī)結(jié)合治療中、重度抽動(dòng)障礙具有起效快、療效高、不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)。因此，對(duì)于中、重度抽動(dòng)障礙患兒，通過(guò)評(píng)估需要藥物干預(yù)者，建議祛風(fēng)止動(dòng)方聯(lián)合利培酮進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療。本研究為抽動(dòng)障礙制定藥物治療方案的臨床實(shí)踐提供了新的參考。