顧 蔚, 胡海波, 朱 偉, 喬建林

1 病例介紹

病例1 女,56歲,1992年因“反復(fù)發(fā)熱2周”在徐州市第一人民醫(yī)院就診。血常規(guī)結(jié)果示:白細(xì)胞1.5×109/L,中性粒細(xì)胞0.47×109/L,血紅蛋白90 g/L,血小板50×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)示:骨髓小粒偶見,呈空架狀,有核細(xì)胞量減少。中性粒細(xì)胞各階段細(xì)胞比例降低,幼稚粒細(xì)胞少見,部分中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)含有中毒性顆粒。淋巴細(xì)胞約占69.5%,巨核細(xì)胞全片未見,血小板少見。骨髓活檢示:骨髓增生顯著低下,僅見2個(gè)巨核細(xì)胞,未見明顯異型增生及原始細(xì)胞增多。綜合以上檢查結(jié)果診斷為再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)。予以積極抗感染,環(huán)孢素A、十一酸睪丸酮治療后,癥狀好轉(zhuǎn),病情平穩(wěn)。2019年7月24日患者因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰再次入住徐州市第一人民醫(yī)院?；颊呖人躁嚢l(fā)性發(fā)作,痰較難咳出,呈白色黏液痰,無發(fā)熱、骨痛、憋喘、陣發(fā)性呼吸困難。入院前曾在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院予阿奇霉素抗感染治療,效果不佳。查胸部CT示:考慮右肺下葉炎癥可能;其他雙肺散在少許炎癥,考慮雙肺尖陳舊性病變可能。以抗感染治療2周后復(fù)查血常規(guī)結(jié)果示:白細(xì)胞3.33×109/L,中性粒細(xì)胞1.47×109/L,血紅蛋白93 g/L,血小板74×109/L;胸部CT示炎癥部位大小較前無明顯改變;磷癌抗原24.89 ng/ml,較正常升高。2019年8月19日行胸部增強(qiáng)CT示:右肺下葉內(nèi)基底位置占位,符合肺惡性腫瘤CT表現(xiàn)。18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose,18F-FDG)腫瘤全身探查示:右肺下葉病灶FDG代謝輕度增高,考慮腫瘤性病變可能。復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示:粒系、紅系、巨核系增生活躍,血小板散在可見,未見異常腫瘤細(xì)胞。綜合檢查結(jié)果考慮患者存在肺癌可能,患者于2019年8月23日至外院行胸腔鏡手術(shù),術(shù)后病理診斷為肺腺癌。

病例2 女,57歲,2013年因“反復(fù)發(fā)作頭暈、乏力不適”,就診于徐州市第一人民醫(yī)院血液科。血常規(guī)結(jié)果示:白細(xì)胞1.8×109/L,中性粒細(xì)胞0.32×109/L,血紅蛋白90 g/L,血小板36×109/L。多部分行骨髓穿刺,骨髓細(xì)胞學(xué)示:多部位骨髓增生減低,淋巴細(xì)胞比例70%,骨髓小?？仗摗９撬杌顧z示:全切片增生減低,造血組織減少,未見異常細(xì)胞。綜合以上檢查結(jié)果診斷為AA,予間斷輸血支持治療,予以口服環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇等治療,癥狀好轉(zhuǎn)。2022年10月至2022年11月患者因多次黑便,出現(xiàn)胸悶、心悸癥狀,遂到徐州市第一人民醫(yī)院就診。復(fù)查血常規(guī)示:白細(xì)胞2.73×109/L,血紅蛋白43 g/L,血小板36×109/L。予以輸注紅細(xì)胞、血小板對(duì)癥支持治療后,復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示:骨髓增生減低,有核紅細(xì)胞散在不明顯灶性分布,粒系、巨核系增生減低。胃鏡檢查結(jié)果示:淺表性胃竇炎,伴膽汁反流;胃竇小彎側(cè)大片增生及潰瘍改變。胃竇病理結(jié)果:考慮低分化腺癌(印戒細(xì)胞癌)。予以阿伐曲泊帕口服聯(lián)合輸注血小板治療,以提升血小板水平、改善止凝血功能,為行手術(shù)治療創(chuàng)造條件?；颊哂?022年12月1日轉(zhuǎn)入普外科治療,12月2日術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤位于胃竇部,大小約3 cm×2 cm×1 cm,尚未侵犯漿膜外(見圖1?)。行胃癌根治術(shù)(畢I式),術(shù)后予以抗炎、補(bǔ)液、抑酸等對(duì)癥支持治療。術(shù)后病理示:距上切端5 cm下切端3 cm胃竇小彎側(cè)浸潤(rùn)潰瘍型低黏附性癌,部分為印戒細(xì)胞癌。Lauren分型:彌漫型,癌侵犯胃壁全層達(dá)漿膜下脂肪組織內(nèi),部分侵犯間皮層,侵犯神經(jīng),脈管內(nèi)見癌栓,上下切端均(-),下切端脈管內(nèi)見癌栓,胃小彎淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移(15/16枚),胃大彎淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移(9/9枚),胃網(wǎng)膜組織未見癌,“吻合口”未見癌。CK7(+),CK20(-),Villin(+),CEA(小灶+),CDX-2(+),HER-2(1+),EGFR(部分弱+),MUC5AC(+),MUC6(少量弱+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+),MLH1(+),Ki-67(陽(yáng)性指數(shù)60%),免疫組化結(jié)果支持原診斷,并示錯(cuò)配修復(fù)功能完整(見圖1?)。

?胃竇病理(HE×10); ?術(shù)后病理(HE×100)

2 討論

2.1AA是一種常見的骨髓造血功能衰竭性疾病,發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確,可能與免疫系統(tǒng)異常、造血干細(xì)胞減少、基因突變以及造血微環(huán)境的改變有關(guān),以全血細(xì)胞減少為特征,主要臨床表現(xiàn)為感染、出血、貧血[1-2]。診斷本病需要完善血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、流式細(xì)胞術(shù)、染色體核型分析、基因檢測(cè)等相關(guān)檢查,以全面評(píng)估患者病情,明確有無先天性造血功能衰竭等疾病存在,并排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿以及骨髓增生異常綜合征。臨床發(fā)現(xiàn)本病與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿相關(guān),并可進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病[3]。但臨床上繼發(fā)惡性實(shí)體腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

2.2病例1多年前在多家醫(yī)院就診,均診斷為AA,予以環(huán)孢素、十一酸睪丸酮治療后,病情平穩(wěn)。2019年7月患者因出現(xiàn)咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀就診,與肺部感染相似,經(jīng)抗感染后未明顯好轉(zhuǎn),行增強(qiáng)胸部CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查考慮肺部惡性腫瘤可能,最終行肺病理活檢,及時(shí)診斷肺部惡性腫瘤,進(jìn)行早期切除,未延誤病情。隨訪至2022年5月,患者病情平穩(wěn)。

2.3病例2診斷AA明確,消化道出血為患者此次就診原因,血小板減少引發(fā)出血是AA常見癥狀之一,但因反復(fù)消化道出血行電子內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃部惡性腫瘤。在多學(xué)科共同診療下,最終行胃部腫瘤切除術(shù),延長(zhǎng)患者生存時(shí)間同時(shí)提高患者生存質(zhì)量。隨訪至2022年5月,患者病情平穩(wěn)。AA有向惡性疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn),一方面與AA本身的發(fā)病機(jī)制有關(guān):已知免疫異常是AA的重要發(fā)病機(jī)制之一,研究結(jié)果顯示細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過激活FAS/FASL凋亡通路或者上調(diào)腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ的產(chǎn)生從而介導(dǎo)了造血干細(xì)胞免疫損傷易引起AA的發(fā)生[4],而免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)清除癌性基因,當(dāng)免疫受損后抑癌作用減弱,因此容易合并腫瘤的發(fā)生。另一方面,AA患者長(zhǎng)期維持治療中需要應(yīng)用免疫抑制劑[5],環(huán)孢素A或他克莫司的長(zhǎng)期作用引發(fā)機(jī)體免疫監(jiān)控失常,不能及時(shí)消滅突變的細(xì)胞;此外,環(huán)孢素A可阻礙斷裂的DNA修復(fù)以及促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β產(chǎn)生增高,他克莫司可增加腫瘤的侵襲性等作用促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生[6-7]。研究還發(fā)現(xiàn)AA存在細(xì)胞遺傳學(xué)方面的異常[8-9]。研究發(fā)現(xiàn),部分AA患者存在染色體異常,常見有+8、+6、13號(hào)染色體異常等,這些異常的克隆性增生占AA患者的4%～11%,而存在染色體異?；蚧虍惓Ｊ欠駮?huì)發(fā)生其他腫瘤性疾病尚需進(jìn)行密切觀察及隨訪[10]。

2.4AA可與多種血液系統(tǒng)疾病發(fā)生轉(zhuǎn)化,如AA與骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿之間可相互轉(zhuǎn)化,有的最終發(fā)展成急性髓系白血病[11]。但AA合并惡性實(shí)體腫瘤較少見[12]。這類腫瘤的臨床表現(xiàn)與AA類似,及時(shí)、積極進(jìn)行骨髓復(fù)查等相關(guān)檢查是減少臨床漏診的可行方法。