王雪星, 何 媛, 楚 杰, 陳春梅, 王羽豐

腫瘤患者是一個特殊的群體,反復化療、輸血、營養(yǎng)治療、輸液等是其診治歷程中極其重要的部分[1]。中心靜脈置管術(shù)由于具有避免反復穿刺給患者帶來心理、生理上的痛苦,方便醫(yī)護工作者施治,便于從醫(yī)院過渡到中間護理環(huán)境和家庭進行間歇性化療等諸多優(yōu)點,在腫瘤患者診治過程中被廣泛應用。然而,由于腫瘤患者個體因素、置管技術(shù)水平、腫瘤治療及護理技術(shù)以及導管相關因素等的影響,增加患者導管相關性血栓(catheter-related thrombosis,CRT)形成的風險[2-3]。有研究顯示,CRT患者肺栓塞發(fā)生率及死亡率分別高達4%～36%、12%～34%[4-5]。因此,了解CRT形成的風險因素并進行有效干預具有重要的臨床意義。本研究通過大樣本分析腫瘤患者中心靜脈CRT形成的危險因素,構(gòu)建列線圖預測模型,并通過受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線、校準圖形及內(nèi)部驗證法評估列線圖模型預測CRT的準確性,對指導臨床醫(yī)師及時識別CRT形成的高?；颊哂休^好的應用價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2019年1月至2022年6月于昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院接受中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)置管的2 096例惡性腫瘤患者的臨床資料,男836例,女1 260例,年齡7～86(54.00±11.83)歲。根據(jù)CRT形成情況分為CRT組(n=178)和對照組(無CRT形成,n=1 918)。納入標準:(1)經(jīng)病理診斷確診為惡性腫瘤患者;(2)導管留置時間≤48 h;(3)接受CVC置管,并在置入術(shù)后45 d內(nèi)行超聲、血管造影或其他輔助檢查判定CRT的發(fā)生情況;(4)經(jīng)頸內(nèi)靜脈置管,且經(jīng)胸部X線片檢查證實置管末端位于上腔或下腔靜脈;(5)病歷資料完整。排除標準:(1)診斷不明確者;(2)有抗凝藥物接觸史,近2周內(nèi)有口服抗凝藥物或停用抗凝藥物時間不足2周者;(3)接受華法林治療后凝血酶原時間-國際標準化比率(prothrombin time-international normalized ratio,PT-INR)>1.3者;(4)合并嚴重心、肺、腎功能不全者;(5)住院期間轉(zhuǎn)診至重癥監(jiān)護室、心血管監(jiān)測室等監(jiān)護室者。本研究已獲昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批號:KYLX2023-101)。

1.2資料收集 通過查閱文獻、專家咨詢及臨床經(jīng)驗選擇對導致CRT形成有影響的指標,并通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對相關資料進行收集。(1)患者個體相關因素:性別、年齡、腫瘤分期、化療史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、卡式活動狀態(tài)(Karnofsky Performance Status,KPS)評分、抽煙史、飲酒史、輸血史、手術(shù)史、合并感染、激素使用情況、高血壓、糖尿病、高脂血癥以及血栓形成/高凝狀態(tài)史情況等。(2)置管因素:置管次數(shù)、置管部位活動情況。(3)實驗室指標:紅細胞(red blood cell,RBC)、白細胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板(platelet,PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體、白蛋白/球蛋白比值、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)等。血常規(guī)應用SysmexXT-4000i全血細胞分析儀進行檢測;血生化相關指標應用羅氏Cobas c 702全自動生化分析儀檢測;凝血功能指標應用希森美康CS5100全自動凝血分析儀進行檢測。(4)CRT形成部位及發(fā)生時間。

2 結(jié)果

2.1腫瘤患者的CRT形成情況 2 096例患者中有178例發(fā)生CRT,發(fā)生率為8.50%。37例患者處于高凝狀態(tài),其發(fā)生率為1.76%。CRT形成部位以頸部血管最常見,其次為下肢靜脈、腹腔靜脈/雙側(cè)髂血管,鎖骨下/頭靜脈及附近發(fā)生最少。見圖1?；颊甙l(fā)生CRT的時間距最后一次導管置入的中位時間為10.00 d,最早形成于導管置入后第2天,最晚為41 d。見圖2。

圖1 腫瘤患者CVC置管后CRT形成部位分布圖

圖2 腫瘤患者CVC置管后至CRT形成時間分布圖

2.2兩組臨床資料及實驗室指標比較 兩組年齡、腫瘤分期、KPS評分、輸血史、合并感染、激素使用情況、高血壓、高脂血癥、血栓形成/高凝狀態(tài)史、置管次數(shù)及置管部位活動情況比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。兩組RBC、WBC、PLT、HGB、FIB、D-二聚體、白蛋白/球蛋白比值水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組實驗室指標水平比較

2.3影響CRT形成的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以CRT形成情況為因變量(1=有,0=無),將表1、2中有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量,多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,以TNM分期為Ⅰ期作參考,Ⅱ～Ⅳ期是促進CRT形成的危險因素(P<0.05),合并感染、高脂血癥、血栓形成/高凝狀態(tài)史、使用激素,以及較高的D-二聚體水平是促進CRT形成的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響CRT形成的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4CRT形成列線圖模型的建立與評價結(jié)果 將TNM分期、合并感染、使用激素、高脂血癥、血栓形成/高凝狀態(tài)史和D-二聚體6個指標納入構(gòu)建列線圖模型。見圖3。模型的陽性預測概率閾值設為0.560時,預測模型靈敏度為79.00%,特異度為74.00%[AUC(95%CI)=0.856(0.824～0.889),P<0.001]。見圖4。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價預測模型的校準能力,結(jié)果顯示,Hosmer-Lemeshowχ2<0.001,P=0.773。模型的校準圖形顯示,預測曲線與標準曲線基本擬合。見圖5。進一步采用Bootstrap自助法重抽樣1 000次,C指數(shù)為0.824。繪制臨床決策曲線,提示該列線圖預測模型有較好的臨床預測及應用價值。見圖6。

圖3 腫瘤患者CVC置管后發(fā)生CRT的列線圖模型

圖4 腫瘤患者CVC置管后發(fā)生CRT的列線圖模型的ROC曲線圖

圖6 腫瘤患者CVC置管后發(fā)生CRT的列線圖模型的決策曲線圖

3 討論

3.1CVC在腫瘤治療中被廣泛用于化療藥物輸注、輸血、營養(yǎng)支持等。然而,反復穿刺所造成的靜脈壁損傷以及導管置入后血流緩慢等因素會顯著增加CRT形成風險[6]。相關研究表明,癥狀性CRT的發(fā)生率為1%～45.0%[7-9],而無癥狀CRT的發(fā)生率高達35%～71.9%[10-11]。本組病例中,CRT發(fā)生率為8.50%,與相關研究結(jié)果相似。Walshe等[12]的研究結(jié)果顯示,70%的CRT都發(fā)生在置管后的第1周,另30%出現(xiàn)于置管后的第2周。在本研究中,患者發(fā)生CRT的時間距最后一次導管置入的中位時間為10.00 d。大多發(fā)生于導管置入后第1周內(nèi),與上述研究結(jié)果一致。提示腫瘤患者在CVC置管后2周內(nèi)加強預防CRT形成的重要性。

3.2本研究結(jié)果顯示,TNM分期、合并感染、使用激素、高脂血癥、血栓形成/高凝狀態(tài)史以及D-二聚體水平是腫瘤患者CVC置管后發(fā)生CRT的獨立影響因素。有研究表明,約1/3的靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)與惡性腫瘤相關[13]。由于惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài),以及凝血系統(tǒng)活化等多方面因素的影響,這類患者發(fā)生靜脈血栓的風險是普通住院患者的4～7倍[14]。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后,再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物,在診斷和預測血栓形成方面具有重要意義。血漿D-二聚體水平升高往往提示患者處于高凝或血栓前狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示,與對照組相比,CRT組D-二聚體水平升高,CRT形成風險增加4.094倍。Wen等[15]的研究表明,中心靜脈置管會引發(fā)凝血系統(tǒng)的激活,使血液處于高凝狀態(tài),從而促進CRT形成。其機制可能是由于置管時血管內(nèi)皮部分損傷或血管內(nèi)血流動力學的改變,導致PLT與血管內(nèi)膜接觸增加,從而引起凝血系統(tǒng)激活,導致血栓發(fā)生[16]。因此,臨床醫(yī)師宜加強對腫瘤患者CVC置入術(shù)后D-二聚體水平及相關凝血功能指標的監(jiān)測,及早干預,預防CRT發(fā)生。多項研究表明腫瘤TNM分期與CRT形成具有關聯(lián)性[17-18],分期較晚的患者通常存在更多合并癥,整體情況較差,這些因素可能導致血管內(nèi)皮損傷,刺激凝血機制啟動,引發(fā)組織因子釋放并最終導致血栓形成。黃云霞等[19]的研究也證實了這個觀點,提示臨床醫(yī)師要特別注意高風險人群的干預,尤其是分期較晚的惡性腫瘤患者。一些研究發(fā)現(xiàn)感染增加了腫瘤患者CVC置入術(shù)后血栓形成的風險[20],而本研究結(jié)果亦顯示合并感染是腫瘤患者CVC置入術(shù)后CRT形成的獨立危險因素。筆者推測可能與感染時外周血WBC計數(shù)增多、部分凝血因子水平升高、PLT計數(shù)增加等多種因素有關。感染是導致深靜脈血栓形成的常見原因,當中性粒細胞、嗜堿細胞或肥大細胞在受到炎癥細胞因子或細菌細胞壁外的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等刺激后釋放核糖體,或在微生物結(jié)構(gòu)刺激PLT Toll樣受體與PLT相互作用后中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)刺激凝血,導致血栓形成[21]。因此,在腫瘤患者治療過程中,臨床醫(yī)師需要密切關注患者的感染狀態(tài),并及時采取有效的預防和治療措施,降低CRT發(fā)生風險。

3.3腫瘤患者化療及靶向治療中經(jīng)常使用激素藥物,而長期應用這類藥物是否會增加患者VTE發(fā)生的風險仍是研究者討論的熱點。本研究結(jié)果顯示使用激素藥物會增加CRT的形成風險,這與相關研究[22-23]結(jié)果相似。但目前關于激素水平如何影響PLT聚集仍有待研究,其機制可能是激素藥物引起機體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常,增加了血液黏稠度,從而導致血栓形成[24]。高脂血癥會增加血液黏稠度,使得機體處于高凝狀態(tài)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),高脂血癥患者中凝血因子Ⅶ活性明顯升高,且與甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平密切相關,血液高凝狀態(tài)有助于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血栓形成[25-26]。此外,腫瘤患者的血液微環(huán)境通常處于高凝狀態(tài),這也使其更易發(fā)生血栓,尤其在經(jīng)歷過多次抗腫瘤治療后,血栓形成的風險更高[27-29]。本研究結(jié)果顯示,有血栓形成/高凝狀態(tài)史患者發(fā)生CRT的風險較對照組高12.788倍,這與相關研究[28-30]結(jié)果相似。

3.4本研究基于大樣本數(shù)據(jù),將多因素logistic回歸分析篩選得到的6個因素建立列線圖模型,ROC曲線分析表明,該模型具有較好的鑒別能力,靈敏度為79.00%,特異度為74.00%。擬合優(yōu)度檢驗顯示,該模型與標準曲線基本接近,證明其具有較為理想的預測效果。雖然本研究為單中心研究,存在一定的選擇偏倚,但納入樣本量較大、納入指標較為全面,所得模型靈敏度和特異度較高,結(jié)果值得肯定。在未來的臨床研究中,需要進一步擴大樣本量,增加指標因素數(shù)量,并對建立的風險預測模型進行適當修正和反復校準,通過內(nèi)部或外部驗證進一步提高其表現(xiàn)力和整體客觀性,提高模型的臨床應用價值。

綜上所述,腫瘤患者CVC置管后CRT的發(fā)生時間主要集中在術(shù)后第1周,TNM分期、合并感染、使用激素、高脂血癥、血栓形成/高凝狀態(tài)史以及D-二聚體水平是CVC置管后發(fā)生CRT的獨立影響因素。本研究構(gòu)建的CRT形成列線圖模型具有較好的鑒別能力和預測效果,能夠為臨床醫(yī)師預防CRT形成提供指導。