邱 健, 黃 帆, 王國(guó)斌, 王 偉, 吳若林, 葉征輝, 張興華, 趙紅川

自2019年12月以來(lái),新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱新冠病毒)感染在全世界范圍內(nèi)流行[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),截至2023年3月5日,全球已報(bào)告確診病例超7.59億例,死亡病例超680萬(wàn)例[2]。相較于其他變異株,奧密克戎變異株BA.5亞系具有更強(qiáng)的感染性和免疫逃逸性[3],對(duì)于長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)的肝移植受者,其感染風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。接種新冠疫苗已被證實(shí)能有效降低感染率和重癥率[5-6]。而我國(guó)目前批準(zhǔn)用于接種的新冠疫苗多為滅活疫苗,其刺激人體產(chǎn)生抗體的水平較mRNA疫苗更低,維持時(shí)間亦較短[7],能否對(duì)肝移植受者發(fā)揮有效保護(hù)作用仍不清楚?？紤]到肝移植受者的特殊性,抗新冠病毒藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)通常將這一人群排除在外,這類藥物對(duì)肝移植受者能否發(fā)揮積極作用同樣需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。目前的臨床研究極少關(guān)注新冠病毒感染的急性感染后期(4～5周后)[8],而感染過(guò)新冠病毒的患者在急性感染后期仍會(huì)較長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)涉及各個(gè)不同系統(tǒng)的臨床癥狀[9-10],對(duì)這些癥狀的關(guān)注將有助于提高肝移植受者長(zhǎng)期生活質(zhì)量。因此,在新的疫情防控形勢(shì)下,對(duì)肝移植受者新冠病毒感染現(xiàn)狀的多維度探究及針對(duì)急性感染后期患者情況的調(diào)查將有助于指導(dǎo)這一特殊免疫抑制群體的治療并改善其預(yù)后。本研究通過(guò)對(duì)肝移植受者感染新冠病毒患者與其他人群在治療方式、預(yù)后、急性感染后期癥狀等方面進(jìn)行比較,對(duì)疫情防控新形勢(shì)下肝移植受者感染新冠病毒的治療提出建議,旨在改善患者預(yù)后及長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2022年12月7日至2023年1月31日于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植中心接受住院診療的患者。經(jīng)詳細(xì)病史詢問,既往未感染新冠病毒,住院期間通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)采集方法[11]行新冠病毒核酸檢測(cè),結(jié)果均為陰性(>2次)、無(wú)相關(guān)臨床癥狀且無(wú)肺部特征性影像學(xué)表現(xiàn)者定義為未感染;既往未感染新冠病毒,住院期間行新冠病毒核酸檢測(cè),結(jié)果為陽(yáng)性(≥1次)、有相關(guān)臨床表現(xiàn)或相關(guān)肺部特征性影像學(xué)表現(xiàn)者定義為感染。本研究根據(jù)既往是否行肝臟移植、入院后核酸檢測(cè)結(jié)果將患者分為三組,A組:肝移植受者感染新冠病毒;B組:肝移植受者未感染新冠病毒;C組:非肝移植受者感染新冠病毒。三組分別納入10、10、20例患者。由于合并癥致患者死亡、臨床資料不完善等因素,三組最終分別納入9、10、19例患者。三組性別及年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。截至2023年1月31日,本中心肝移植受者新冠病毒感染率為76.00%(133/175),新冠病毒疫苗接種率為30.29%(53/175)。在感染者中9例(6.77%)因病情需要住院治療,其余患者經(jīng)居家治療后康復(fù)。住院治療患者中3例(33.33%)曾接種新冠病毒疫苗,2例(22.22%)出現(xiàn)病重,治療過(guò)程中6例(66.67%)接受抗病毒藥物(Paxlovid或阿茲夫定)治療,4例(44.44%)接受俯臥位通氣治療。見表1。本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào):PJ2023-09-28),所有研究對(duì)象知曉并簽署知情同意書。

表1 三組臨床資料比較[M( P25,P75) ,n(%)]

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18周歲;(2)2022年12月7日前未感染新冠病毒;(3)自愿加入本研究并簽署《知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往感染新冠病毒;(2)患有肺部或其他器官嚴(yán)重合并癥;(3)臨床資料缺乏;(4)研究者認(rèn)為存在其他不適合入組的因素。

1.3研究方法 收集研究對(duì)象既往的臨床資料,包括既往新冠病毒疫苗接種情況。對(duì)A組患者住院期間Paxlovid(國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220006,Pfizer Manufacturing Deutschland,GMBH)或阿茲夫定(國(guó)藥準(zhǔn)字H20210035,河南真實(shí)生物科技有限公司)使用情況及采用俯臥位通氣治療情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。收集A、C組患者新冠病毒感染期間、B組患者住院期間的臨床檢驗(yàn)結(jié)果[包括白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、炎癥指標(biāo)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子等]及住院期間病情和預(yù)后資料。應(yīng)用事件影響量表-6(Impact of Event Scale-6,IES-6),呼吸困難、咳嗽、痰量量表(Breathlessness,Cough,and Sputum Scale,BCSS),患者報(bào)告結(jié)果測(cè)量信息系統(tǒng)全球身體健康量表(the PROMIS Global Physical Health Scale,Global Physical Health Scale)對(duì)A、C組患者新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性4周后的情況進(jìn)行問卷調(diào)查,評(píng)估患者急性感染后期生理和心理狀況。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床檢驗(yàn)指標(biāo) 在A、C組患者新冠病毒核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的當(dāng)天及B組患者入院次日通過(guò)流式細(xì)胞儀(貝克曼庫(kù)爾特CytoFLEX S)檢測(cè)WBC、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等,通過(guò)生化分析儀(奧森多V5600)檢測(cè)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及炎癥指標(biāo)等(第1次檢測(cè))。在A、C組患者核酸檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性的當(dāng)天及B組患者出院的當(dāng)天應(yīng)用同樣方法再次檢測(cè)(第2次檢測(cè))?；颊呓?2 h后行靜脈采血并立即送檢,2 h內(nèi)完成離心分離血清/血漿。

1.4.2 量表測(cè)評(píng)指標(biāo) 在A、C組患者新冠病毒核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性4周后對(duì)患者采用一對(duì)一方式進(jìn)行量表測(cè)評(píng)。(1)IES-6:用于評(píng)估創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng),0～1.74分表示輕微創(chuàng)傷(賦0分),≥1.75分表示嚴(yán)重創(chuàng)傷(賦1分)[12]。(2)BCSS:用于評(píng)估患者喘息、咳嗽和咳痰這三種癥狀的嚴(yán)重程度,得分越高,表示癥狀越嚴(yán)重[13]。(3)Global Physical Health Scale:用于評(píng)估患者身體功能、疼痛、疲勞、情緒困擾和社會(huì)健康等5個(gè)領(lǐng)域的情況。得分越高表示程度越嚴(yán)重[14]。本研究重點(diǎn)評(píng)估患者疲勞情況,根據(jù)得分分為無(wú)疲勞(賦0分)、輕度疲勞(賦1分)和中度疲勞(賦2分)。通過(guò)量表測(cè)評(píng),了解A、C組患者新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性4周后是否存在呼吸道癥狀,以及生活質(zhì)量下降的心理、認(rèn)知和體能改變情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組臨床檢驗(yàn)結(jié)果比較 三組在第1次檢測(cè)中所有指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。在第2次檢測(cè)中,與B組和C組相比,A組的總膽紅素(total bilirubin,TB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、α-干擾素(interferon-α,IFN-α)及β-干擾素(interferon-β,IFN-β)水平更高,CD4+T淋巴細(xì)胞水平更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 三組第1次檢測(cè)臨床檢驗(yàn)結(jié)果比較[M(P25,P75)]

表3 三組第2次檢測(cè)臨床檢驗(yàn)結(jié)果比較[M(P25,P75)]

2.2疫苗接種、抗病毒藥物使用、俯臥位通氣治療對(duì)預(yù)后的改善效果 A組中,接種疫苗的患者在核酸檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性的當(dāng)天TB、ALT水平較未接種疫苗者更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。使用抗病毒藥物或使用俯臥位通氣治療的患者相較于未使用相應(yīng)治療的患者TB、ALT水平更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 A組患者接受不同治療后肝功能差異[M(P25,P75)]

2.3A組和C組患者量表評(píng)分結(jié)果比較 相較于C組,A組IES-6、BCSS及Global Physical Health Scale評(píng)分更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 A組和C組患者量表評(píng)分結(jié)果比較[M(P25,P75),分]

3 討論

3.1既往許多臨床研究表明新冠病毒感染會(huì)引起肝功能受損(高于正常上限的肝酶升高,或至少高于正常上限的2倍或3倍)[15]。Wang等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,發(fā)現(xiàn)156例新冠病毒感染患者中有41%出現(xiàn)肝功能異常。在另一項(xiàng)針對(duì)228例無(wú)慢性肝病的新冠病毒感染患者的回顧性研究中,29.4%入院時(shí)肝功能異常,而住院期間增加到56.3%[17]。本研究表明相較于普通患者,肝移植受者肝功能受損的人數(shù)比例則更高,損傷程度更嚴(yán)重。一方面,可能與病毒直接感染肝細(xì)胞有關(guān),已有研究發(fā)現(xiàn)可在肝臟中檢測(cè)到新冠病毒,并提示與病毒感染相關(guān)的典型組織學(xué)病變[18];另一方面,可能與病毒感染引起免疫細(xì)胞激活及炎癥介質(zhì)大量釋放有關(guān)[19]。因此,肝移植受者感染新冠病毒后應(yīng)當(dāng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo),在抗病毒治療的同時(shí)注意保肝治療。

3.2多種促炎因子(包括IFN-α、IFN-β及IL-6)在新冠病毒感染后發(fā)揮免疫作用[20]。已有研究表明,IL-6和IL-10水平升高以及CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少為嚴(yán)重肝病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本研究提示肝移植受者在感染新冠病毒后IFN-α、IFN-β及IL-6水平較非肝移植患者更高,而CD4+T淋巴細(xì)胞水平更低,這可能與患者自身免疫抑制狀態(tài)有關(guān),即使大量炎癥介質(zhì)被釋放仍難以激活CD4+T淋巴細(xì)胞,進(jìn)而影響肝功能及病毒清除。住院期間,肝移植受者細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的檢測(cè)將有效評(píng)估患者免疫狀態(tài),及時(shí)指導(dǎo)治療。

3.3本研究提示既往接種新冠病毒疫苗的肝移植受者感染新冠病毒后相較于未接種疫苗者TB及ALT水平更低,表明即使免疫抑制狀態(tài)下接種疫苗仍能起到保護(hù)作用。因此,建議肝移植受者在移植術(shù)后6個(gè)月或病情穩(wěn)定狀態(tài)下接種新冠病毒疫苗。此外,在住院期間使用抗病毒藥物(Paxlovid或阿茲夫定)和俯臥位通氣治療也能有效避免肝功能受損并縮短病程。根據(jù)本中心臨床經(jīng)驗(yàn),肝移植受者在使用Paxlovid等抗病毒藥物時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)抗排斥藥物(如他克莫司)濃度,在結(jié)束服用抗病毒藥物1～2 d內(nèi)根據(jù)抗排斥藥物濃度逐漸增加藥物劑量至原水平。已有臨床試驗(yàn)表明俯臥位通氣在一定程度上能改善感染新冠病毒后氣管插管患者的肺功能,早期實(shí)施可降低插管率、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生率及病死率[22]。本中心臨床經(jīng)驗(yàn)表明,無(wú)論是清醒或插管患者,正確、足時(shí)的俯臥位通氣有助于改善感染新冠病毒后肝移植受者的氧合狀態(tài)及肝功能指標(biāo)。

3.4肝移植受者作為一個(gè)基礎(chǔ)疾病和免疫抑制雙重負(fù)擔(dān)的特殊群體,在急性感染后期生理、心理狀況的研究數(shù)據(jù)非常有限。本研究在關(guān)于新冠病毒急性感染后期的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),肝移植受者在認(rèn)知、精神和生理方面異常發(fā)生率較高,且較其他因新冠病毒感染而住院的患者更為常見和嚴(yán)重,持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。回憶偏倚可能會(huì)影響結(jié)果,但全面了解急性期以外患者的治療及護(hù)理需求,仍有助于為這一特殊群體提供更多保障。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)肝移植受者在感染新冠病毒后較普通患者預(yù)后差,肝功能受損更為嚴(yán)重,免疫反應(yīng)水平較低且在急性感染后期認(rèn)知、精神和生理方面異常發(fā)生率較高。在住院期間,使用抗病毒藥物及俯臥位通氣有助于改善肝移植受者感染新冠病毒后的肝功能。同時(shí),本研究提示接種新冠病毒疫苗有助于保護(hù)肝移植受者的肝功能,因此建議肝移植受者在一般情況穩(wěn)定時(shí)接種新冠病毒疫苗。