張 龍, 饒建華, 呂 凌

自世界衛(wèi)生組織于2020年3月宣布全球進入新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)大流行以來,該病毒已造成全球累計確診病例數(shù)超7億例,累計死亡病例數(shù)超680萬例[1]。至2022年12月,綜合考慮病毒本身變異,人群疫苗接種率提高等情況后,我國調(diào)整疫情防控政策,隨后短期內(nèi)出現(xiàn)了較多以奧密克戎變異株為主的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)病例。肝移植是治療終末期肝病最重要的方法,我國自20世紀90年代以來,肝移植例數(shù)不斷增長。1995年本中心成功開展全國首例活體肝移植,至今已成功完成1 500余例肝移植,其中相當一部分患者長期存活至今。肝移植術(shù)后患者需長期使用免疫抑制劑,鑒于此部分人群特殊的免疫狀態(tài),其疫苗接種率和應答率均較低,被普遍認為是新冠病毒的易感人群[2-3]。對于這一特殊群體感染新冠病毒后的臨床特點和診治經(jīng)驗,國內(nèi)目前尚缺乏系統(tǒng)性總結(jié)。目前研究指出,新冠病毒感染人體的重要途徑是通過與細胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受體結(jié)合,進入細胞,介導病毒復制及細胞損傷[4-6]。鑒于肝內(nèi)膽管上皮富含ACE2受體,肝移植術(shù)后患者長期應用免疫抑制劑,處于免疫抑制狀態(tài),以及國內(nèi)以奧密克戎變異株為主的新冠病毒株,總結(jié)國內(nèi)肝移植患者感染新冠病毒后的臨床特征和診治經(jīng)驗,具有重要意義。本中心自2022年12月至2023年1月共收治肝移植術(shù)后確診COVID-19患者8例,采用聯(lián)合呼吸科、重癥醫(yī)學科、肝膽中心等多學科會診模式制定治療方案,所有患者康復出院,出院后隨訪至今,健康狀況良好,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2022年12月至2023年1月,本中心共收治肝移植術(shù)后確診COVID-19患者8例?；颊吣挲g53～68歲;男6例,女2例。所有患者新冠病毒核酸及抗原檢測均呈陽性,且均完善胸部CT檢查,有典型病毒性肺炎表現(xiàn)。COVID-19分型為中型3例,重型5例,無危重型病例。所有患者為首次接受肝移植術(shù)后感染病例,無二次或三次肝移植術(shù)后病例,感染時間距離肝移植時間最短為1月余,最長為6年。所有患者未接種新冠病毒疫苗。8例肝移植術(shù)后COVID-19患者臨床資料見表1。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫審號:2023-SR-714)。

表1 8例肝移植術(shù)后COVID-19患者臨床資料

1.2治療方法 所有患者入院后均完善動脈血氣分析,血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、炎癥指標檢測,完成病情嚴重程度分型后經(jīng)肝膽中心、呼吸科、重癥醫(yī)學科等多學科討論后制定治療方案,在本中心接受治療。治療方案包括氧療、抗病毒、調(diào)整抗排異方案、激素治療、霧化排痰、抗氧化、抗凝治療及營養(yǎng)支持治療等。氧療方法包括鼻導管吸氧、面罩吸氧和高流量吸氧,以維持患者指脈氧>95%為目標。霧化排痰主要用藥為乙酰半胱氨酸,鹽酸溴己新促排痰,特布他林擴張支氣管?？寡趸饕捎渺o脈滴注乙酰半胱氨酸8 g,1次/d?？鼓委熅捎闷は伦⑸淠乔嗡剽}4 000 IU,1次/d。營養(yǎng)支持方案包括腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)支持。優(yōu)先鼓勵患者行腸內(nèi)營養(yǎng),包括鼓勵增加飲食中熱卡及蛋白質(zhì)攝入,以及加用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑等,對腸內(nèi)營養(yǎng)不滿意者加用腸外營養(yǎng)制劑,補充熱卡、氨基酸、維生素及電解質(zhì)。對ALB<35 g/L者靜脈滴注人血白蛋白制劑,維持ALB>35 g/L。所有患者入院后均行抗病毒治療,其中使用奈瑪特韋/利托那韋5例,阿茲夫定3例。對使用奈瑪特韋/利托那韋患者,用藥期間暫?？诜四炯拔髁_莫司。對重型患者加用激素治療,甲基強的松龍40 mg,1次/d,療程5～7 d。見表2。

表2 8例肝移植術(shù)后COVID-19患者治療情況

2 結(jié)果

8例患者經(jīng)積極治療后均康復出院,無病情加重至危重型病例,無氣管插管病例。患者住院時間5～21 d。其中1例患者(病例4)首次住院時間7 d,于2022年12月29日行CT檢查,出院后仍有長時間低熱,指脈氧改善不明顯并惡化,再次入院后復查抗原及核酸陰性,2023年1月17日胸部CT提示肺部病變較前改善不明顯。見圖1。再次予上述方案對癥支持治療后好轉(zhuǎn),住院18 d后出院,第二次出院后隨訪至今病情平穩(wěn),無發(fā)熱、咳嗽、胸悶等癥狀,復查胸部CT提示炎癥已吸收。住院期間所有患者肝功能指標平穩(wěn),偶見轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,予保肝降酶治療后可降至正常范圍,無明顯肝功能損害、肝臟排異或肝衰竭病例。

?首次入院時所見; ?再次入院時所見

3 討論

3.1肝移植術(shù)后COVID-19流行病學特征 自20世紀90年代以來,我國肝移植技術(shù)不斷進步,肝移植人群數(shù)量迅速增加。2017年以來,我國每年開展肝移植6 000例以上,肝移植數(shù)量僅次于美國,位列全球第二。同時,肝移植手術(shù)技術(shù)不斷進步,全生命周期管理不斷完善,推動我國肝移植受體人群近期及遠期預后均處于國際一流水平[7-8]。與正常人群相比,由于長期使用以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)、霉酚酸酯(嗎替麥考酚酯、麥考酚鈉)、雷帕霉素(西羅莫司、依維莫司)及激素為代表的免疫抑制劑,肝移植人群被認為對新冠病毒更加易感,且感染新冠病毒后病毒在體內(nèi)清除所需時間長,更加容易進展為重癥及危重癥。因此,結(jié)合我國實際情況,做好肝移植人群的COVID-19診治工作具有重要意義。Ma等[9]報道,奧密克戎變異株在人群中平均潛伏期為11.3 d,在實體器官移植人群中為14 d,但具體到肝移植人群,尚缺少更加準確的數(shù)據(jù)。Hashemi等[10]指出,與普通人群相比,有肝臟基礎(chǔ)病,尤其是肝硬化患者,其COVID-19的發(fā)病率、住院率、住院時間、機械通氣比例和死亡率較高,存在肝硬化是COVID-19患者死亡的獨立風險因子。Nagarajan等[11]發(fā)表的包含90萬例參與者的薈萃分析指出,與對照組相比,有慢性肝病(包括非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和肝硬化)的患者感染新冠病毒后重癥率增加2.44倍,病死率增加2.35倍。這些研究提示存在肝臟基礎(chǔ)病患者罹患COVID-19后疾病風險更高。但對于肝移植術(shù)后患者而言,現(xiàn)有研究結(jié)論不完全統(tǒng)一。Kulkarni等[12]回顧性分析1 522例肝移植患者的情況,肝移植組重癥率為17.4%,與非移植組相比無顯著差異,肝移植組病死率與非移植組相比也無顯著差異。進一步分析指出,非移植組與1年內(nèi)移植組及移植超過1年組之間病死率也無顯著差異。本研究中,8例患者確診COVID-19時間距離肝移植時間最短為1個月,最長為6年,2例患者治療過程均順利,與上述研究結(jié)果一致。Colmenero等[13]開展了前瞻性隊列研究,跟蹤隨訪了111例確診COVID-19的肝移植患者,與對照組相比,肝移植組發(fā)病率增加了1倍,病死率為18%,甚至略低于對照組。Guarino等[14]開展了前瞻性雙中心研究,納入了30例感染新冠病毒的肝移植患者,結(jié)果顯示,肝移植患者感染新冠病毒后往往更容易出現(xiàn)癥狀,但住院時間和病死率較對照組則無明顯差異。Webb等[15]開展了一項國際注冊的隊列研究,報道了來自18個國家151例肝移植受者COVID-19預后情況,28%的患者需入住ICU治療,20%的患者需接受機械通氣,這兩者病例數(shù)顯著高于對照組,但進一步的傾向得分匹配分析卻指出肝臟移植本身并不顯著增加患者感染新冠病毒后的死亡風險。多因素回歸分析結(jié)果顯示,年齡、血清肌酐水平以及非肝癌肝移植與死亡風險相關(guān)。Lee等[16]報道肝移植患者的病死率為12%～19%。這些研究提示肝臟移植人群感染新冠病毒,甚至出現(xiàn)肺炎后預后也未必較普通人群差,其可能的原因較為復雜。筆者團隊考慮部分移植人群除常規(guī)應用免疫抑制劑外,全身情況良好,治療的耐受良好,同時免疫抑制劑的使用可能預防了潛在的炎癥因子風暴。但部分肝移植人群存在多種合并癥及并發(fā)癥,全身情況差,預后較差。此外,接種疫苗情況也是肝移植術(shù)后人群值得討論的問題。目前研究普遍認為,接種新冠病毒疫苗是肝移植術(shù)后人群的重要保護措施。Sandoval等[17]回顧性分析了108例肝移植患者感染新冠病毒后的預后情況,指出在感染前6個月內(nèi)全程接種新冠疫苗的患者,其死亡率顯著下降。但需要注意的是,肝移植患者接種新冠病毒疫苗尚存在諸多問題。首先,基于對自身免疫狀態(tài)的擔憂,部分肝移植患者不敢或不愿接種疫苗,這部分人群數(shù)量龐大。其次,肝移植患者接種疫苗后不良反應似較普通人群更加明顯。最后,肝移植患者還面臨疫苗接種有效率問題。不同研究均報道肝臟移植患者對疫苗接種應答率低,接種單針疫苗應答率僅為30%左右,接種2針mRNA疫苗后的應答率最高僅為80%左右,而普通人群應答率為100%[18-19]。本研究中,8例患者均未接種新冠病毒疫苗。鑒于我國肝移植患者感染的新冠病毒主要為奧密克戎變異株,與現(xiàn)有研究中的病毒株不盡相同,且中國人群主要接種滅活疫苗,與mRNA疫苗有所區(qū)別,因此,其臨床特征尚需更多臨床數(shù)據(jù)來確認。筆者團隊認為,現(xiàn)有報道提及的新冠病毒疫苗接種不良反應大多數(shù)較輕,基于接種疫苗顯示出的保護作用,對肝移植人群接種疫苗應當持積極態(tài)度。

3.2肝移植術(shù)后的COVID-19診治經(jīng)驗 據(jù)統(tǒng)計,COVID-19患者的常見癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等[20]。Webb等[15]報道肝移植術(shù)后的COVID-19患者消化道癥狀更加常見,而呼吸道癥狀與對照組相當。本中心8例患者均有發(fā)熱癥狀,為低-中熱,熱峰不超過39.0 ℃,均有咳嗽,咳少量白痰。5例重癥患者有胸悶、呼吸困難癥狀,吸氧后可緩解。2例患者病程中有腹瀉癥狀,予對癥處理后迅速緩解。這與現(xiàn)有研究結(jié)果較為一致。在診治過程中,筆者總結(jié)出以下經(jīng)驗:(1)注意調(diào)整免疫抑制劑使用?？共《舅幬?奈瑪特韋/利托那韋)與常用免疫抑制劑(如他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司和依維莫司)均存在合用禁忌,可導致免疫抑制劑濃度異常升高。應在使用激素的基礎(chǔ)上,停用抗排異藥物,期間每3 d左右檢測血藥濃度,至抗病毒療程結(jié)束后3 d起調(diào)整至原抗排異方案。本中心8例患者在調(diào)整抗排異方案期間定期復查肝腎功能,并未觀察到肝功能明顯惡化或急性肝衰竭病例,提示該免疫抑制劑調(diào)整方案是安全的。Colmenero等[13]指出,基礎(chǔ)抗排異方案中包含霉酚酸酯類是患者發(fā)展為重癥病例的獨立預測因子,尤其對于使用霉酚酸酯類>1 000 mg/d的患者,該結(jié)果更加明顯。減量或停用霉酚酸酯類能阻止病情進一步加重。值得注意的是,該研究中并未觀測到使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、雷帕霉素類與患者病情嚴重程度相關(guān),且完全停用所有免疫抑制劑并不能使患者獲益。本研究中,3例患者抗排異方案包含嗎替麥考酚酯,其中2例患者入院分型即為重型COVID-19。盡管樣本量較小,但與上述研究結(jié)論較為吻合,且入院后及時停藥,肺炎未進一步加重。筆者團隊認為,對合并COVID-19的肝移植患者,治療過程中應當重視免疫抑制劑的及時調(diào)整,停用霉酚酸酯類,在使用抗病毒藥期間配合停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及雷帕霉素類,密切監(jiān)測藥物濃度及肝功能情況,必要時可加用激素平衡肺炎治療與預防排異間的矛盾。(2)重視氧療和氧合動態(tài)變化。肝移植術(shù)后COVID-19患者主觀癥狀常較輕,本中心5例重癥患者均呈現(xiàn)這一特征,但指脈氧和動脈血氣提示氧飽和度和氧分壓明顯降低。尤其在治療后,患者主觀癥狀較前改善,但氧合指標無明顯改善,提示患者恢復緩慢。本組患者中,有1例初次治療后癥狀明顯緩解,但氧合情況改善有限,靜息狀態(tài)下氧飽和度90%～94%,伴低熱,當時予出院,囑居家氧療,出院后患者仍有持續(xù)低熱,檢測指脈氧波動于90%～92%,最終再次收治入院,予積極治療后康復。(3)注意營養(yǎng)支持治療。Huang等[21]報道低ALB水平提示COVID-19患者病情嚴重。本治療組在治療過程中注意維持ALB>35 g/L水平,并注意額外營養(yǎng)支持以維持正氮平衡。(4)重視多學科會診?，F(xiàn)今各?？?、專業(yè)組高度細分,面對綜合性病例往往力有不逮,有所疏漏。本中心所有肝移植術(shù)后COVID-19患者均經(jīng)多學科會診制定診治方案,各?？聘叨然パa,在實際應用中取得較好效果。

綜上所述,肝移植術(shù)后患者是COVID-19易感人群,有進展為危重型病例的高危因素,科學合理診治能夠取得滿意療效。