占俊杰, 張 磊, 杭小鋒, 宋少華, 傅志仁

2022年以來,新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)奧密克戎變異株逐漸成為主要流行株,其傳播力和免疫逃逸能力顯著增強,但致病力明顯減弱,臨床表現(xiàn)已由肺炎為主衍變?yōu)橐陨虾粑栏腥緸橹鱗1]。對于有免疫缺陷或需要免疫抑制治療的基礎疾病的個體,奧密克戎變異株仍然是一種風險較高的病毒[2-3]。肝移植術后患者,由于長期服用免疫抑制劑導致免疫系統(tǒng)功能失調,是新冠病毒等傳染性病毒的易感人群,因此肝移植患者或者有意愿行肝移植手術患者對于新冠病毒難免產生恐慌情緒[4]。目前缺乏大樣本的針對肝移植人群奧密克戎變異株感染的臨床研究與觀察,亦鮮見肝移植是否是奧密克戎變異株感染預后危險因素的相關研究報道。本研究通過電話方式調查肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株后的住院率,回顧性分析2022年12月至2023年2月奧密克戎變異株感染流行期間上海2家綜合三甲醫(yī)院收治的住院患者的臨床資料,旨在分析肝移植術后及非肝移植患者的臨床特征,探討肝移植手術史在奧密克戎變異株感染預后風險評估中的意義。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過電話方式調查隨訪肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株的416例患者的住院率,回顧性分析2022年12月至2023年2月新冠病毒奧密克戎變異株感染流行期間上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院收治的35例新冠病毒核酸陽性住院患者的臨床資料。除電話調查隨訪人群外,35例新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)患者均經咽拭子標本實時熒光反轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reation,RT-PCR)檢測或新冠病毒抗原檢測確診。對住院患者嚴格評估入院指征,并按照有無肝移植手術史分為兩組:肝移植術后奧密克戎變異株感染患者6例為肝移植組,其中肝移植術后年限最短5年,最長20年;同期29例住院的未接受任何器官移植手術的奧密克戎變異株感染患者為非肝移植組。肝移植組患者均未接種新冠病毒疫苗,非肝移植組有24例接種新冠病毒疫苗。比較兩組患者臨床基線資料、臨床表現(xiàn)及檢查、治療情況、預后轉歸等。本研究經海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(編號:2022SL025A)。

1.2影像學檢查 奧密克戎變異株肺炎病變發(fā)生率低,范圍小,且高峰出現(xiàn)時間晚。臨床上可以根據CT機化征象,區(qū)分奧密克戎變異株感染病程急性期和機化期,從而調整相應治療方案[5]。本研究采用Philips ingenuitycore 128 64排螺旋CT機進行檢查,掃描條件為層厚5 mm,層間距5 mm,然后進行1.0 mm薄層重建。檢查時間為發(fā)病早期(發(fā)病1～4 d)和進展期(發(fā)病5～10 d)?；颊呔M行2次及以上的CT檢查。由2名經驗豐富的臨床醫(yī)師(近3年一直從事COVID-19一線診治)獨立分析所有CT圖像,應用聯(lián)影科技人工智能軟件InferRead CT Pneumonia對兩肺病灶進行自動識別、勾勒,醫(yī)師審閱后修正,結合軟件計算出肺炎病變體積及肺炎全肺占比。依據肺部病變體積進行肺炎CT評分,>30%為3分,10%～30%為2分,<10%為1分。

2 結果

2.1肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株后住院率比較 本研究中,隨訪奧密克戎變異株感染的肝移植人群(287例,肝移植組)和慢性代償性肝病人群(129例,慢性代償性肝病組)共計416例。肝移植組的年齡為(54.2±15.1)歲,慢性代償性肝病組的年齡為(49.4±24.0)歲,兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.387,P=0.702)。兩組感染奧密克戎變異株后住院的共22例,肝移植組的住院率為5.57%(16/287),慢性代償性肝病組住院率為4.65%(6/129),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.152,P=0.697)。

2.2肝移植組和非肝移植組住院患者臨床癥狀及基礎疾病比較 兩組年齡、臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽)、基礎病(慢性肺疾病、高血壓、糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、腦血管疾病)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 肝移植組和非肝移植組住院患者臨床癥狀及基礎疾病比較

2.3肝移植組和非肝移植組患者臨床治療及轉歸比較 兩組患者均有肺部影像學改變,故按照臨床分型分為中型、重型、危重型。兩組分型比較:中型(83.3% vs 89.7%)、重型(16.7% vs 6.9%)、危重型(0% vs 3.4%),差異無統(tǒng)計學意義(P=0.076)。見圖1?。兩組患者使用激素治療的人數比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。按照抗病毒藥物使用指征,兩組使用阿茲夫定的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但肝移植組無患者使用奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)。依據肺部病變體積進行肺炎CT評分,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.641)。見圖1?。分析發(fā)現(xiàn)兩組患者淋巴細胞計數分布無顯著差異,見圖1?。按照淋巴細胞計數<0.5×109/L分組[6-7],兩組患者分別為33.3%和6.9%(P=0.733),差異亦無統(tǒng)計學意義。兩組患者住院天數、核酸轉陰時間、住院天數≥2周的人數比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。非肝移植組有1例患者出現(xiàn)不良預后(接受有創(chuàng)呼吸支持或死亡),肝移植組無不良預后患者。見表2。

?臨床分型; ?肺炎CT評分; ?淋巴細胞計數

表2 肝移植組和非肝移植組患者臨床治療及轉歸比較

3 討論

3.1奧密克戎變異株目前仍為全球新冠病毒傳播的主要流行株,而奧密克戎BA.5株是目前國內流行的主要病毒株。與既往流行株相比,奧密克戎變異株致病嚴重程度和病死率降低,無癥狀感染者明顯增加[8]。了解肝移植患者及非肝移植患者感染新冠病毒奧密克戎變異株的差異,有助于醫(yī)師評估肝移植患者感染新冠病毒后的病情、制定治療方案等,同時對于肝移植術后患者及準備行肝移植的患者有一定的參考意義。

3.2本研究中,電話隨訪感染奧密克戎變異株肝移植患者和慢性代償性肝病患者共計416例,兩組住院率差異無統(tǒng)計學意義,提示肝移植術后患者未顯著增加奧密克戎變異株感染相關住院率。既往研究表明,在肝移植患者中,慢性免疫抑制會增加感染新冠病毒的風險,但免疫抑制藥物可能會限制炎癥反應,并保護這些患者免受COVID-19的過度炎癥和急性呼吸窘迫綜合征發(fā)展,可以降低疾病的嚴重程度[9-10]。

3.3在合并癥中,相關研究發(fā)現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內死亡的危險因素。合并基礎疾病及高齡人群易發(fā)展為重型及危重型COVID-19?；颊吒腥拘鹿诓《究蓪е略镜穆曰A疾病急性加重,甚至可能危及生命[11-13]。另一項回顧性研究顯示,年齡≥63歲、淋巴細胞計數≤1.02×109/L、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)≥65.08 mg/L的COVID-19患者重癥化的風險較高[6]。COVID-19患者外周血淋巴細胞計數與病情嚴重程度相關,病情越嚴重,淋巴細胞計數越少,住ICU組低于住普通病房組[7,14],病情嚴重組低于普通病例組[15]。相關Meta分析提出淋巴細胞計數及比例降低與重癥COVID-19風險增加密切相關[16]。本研究中,肝移植組與非肝移植組淋巴細胞計數比較無顯著差異,考慮與納入患者樣本例數相對較少有關;采用更嚴格的淋巴細胞計數<0.5×109/L分組比較,結果顯示兩組例數分布無顯著差異。COVID-19早期肺部的病灶范圍不大,進展期病灶增多,范圍增大,分布于雙肺多個肺葉、肺段,典型者呈對稱性沿胸壁平行分布[17]。肝移植及非肝移植兩組平均年齡相仿,合并上述基礎病的情況類似,兩組患者臨床分型分布、肺炎CT評分及住院時間等無顯著差異。雖肝移植術后患者疫苗接種率普遍較低,但兩組患者預后無明顯差異,提示肝移植手術史對奧密克戎變異株感染預后風險預測的意義有限。

3.4糖皮質激素的合理使用,對COVID-19患者阻斷病情進展可能有效,能夠減少COVID-19患者的病死率和并發(fā)癥[18-19]。本研究中,肝移植組和非肝移植組使用激素治療的人數比例差異無統(tǒng)計學意義,提示肝移植手術史未明顯增加糖皮質激素的使用率。COVID-19患者應盡早接受抗病毒治療,最佳時機為出現(xiàn)感染癥狀后5 d內?？共《舅幬锟捎糜谥委熤行虲OVID-19的成年患者[20]。相關共識及研究指出在使用Paxlovid時應注意其與免疫抑制劑的相互作用,注意調整鈣調磷酸酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑和糖皮質激素的劑量,密切監(jiān)測藥物濃度[21-24]。本研究中,對肝移植患者使用阿茲夫定的治療比例與普通人群相仿,但肝移植組患者未應用Paxlovid,部分原因為考慮藥物相互作用、肝移植患者病情相對輕及藥物可及性等。兩組患者在接受類似抗病毒治療的情況下,核酸轉陰時間及住院時間無顯著差異。

3.5本研究有一些局限性。首先,由于長期隨訪的肝移植患者中因奧密克戎變異株感染住院率低,入組的肝移植住院病例數較少,研究樣本量小;其次,存在一定的選擇偏倚,僅僅納入2家綜合三甲醫(yī)院的數據,雖然匹配的是同期住院且臨床基本特征無差異的非肝移植患者,但未納入包括各級醫(yī)院在內的更多中心的數據,結論有待在大樣本研究中進一步證實。

綜上所述,肝移植術后奧密克戎變異株感染患者的臨床表現(xiàn)、治療及轉歸與非肝移植患者相比無顯著差異。肝移植手術史在奧密克戎變異株感染預后風險評估中的意義有限,有待進一步大樣本研究。