占俊杰, 張 磊, 杭小鋒, 宋少華, 傅志仁

2022年以來,新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)奧密克戎變異株逐漸成為主要流行株,其傳播力和免疫逃逸能力顯著增強(qiáng),但致病力明顯減弱,臨床表現(xiàn)已由肺炎為主衍變?yōu)橐陨虾粑栏腥緸橹鱗1]。對于有免疫缺陷或需要免疫抑制治療的基礎(chǔ)疾病的個(gè)體,奧密克戎變異株仍然是一種風(fēng)險(xiǎn)較高的病毒[2-3]。肝移植術(shù)后患者,由于長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能失調(diào),是新冠病毒等傳染性病毒的易感人群,因此肝移植患者或者有意愿行肝移植手術(shù)患者對于新冠病毒難免產(chǎn)生恐慌情緒[4]。目前缺乏大樣本的針對肝移植人群奧密克戎變異株感染的臨床研究與觀察,亦鮮見肝移植是否是奧密克戎變異株感染預(yù)后危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過電話方式調(diào)查肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株后的住院率,回顧性分析2022年12月至2023年2月奧密克戎變異株感染流行期間上海2家綜合三甲醫(yī)院收治的住院患者的臨床資料,旨在分析肝移植術(shù)后及非肝移植患者的臨床特征,探討肝移植手術(shù)史在奧密克戎變異株感染預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的意義。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過電話方式調(diào)查隨訪肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株的416例患者的住院率,回顧性分析2022年12月至2023年2月新冠病毒奧密克戎變異株感染流行期間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的35例新冠病毒核酸陽性住院患者的臨床資料。除電話調(diào)查隨訪人群外,35例新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)患者均經(jīng)咽拭子標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reation,RT-PCR)檢測或新冠病毒抗原檢測確診。對住院患者嚴(yán)格評(píng)估入院指征,并按照有無肝移植手術(shù)史分為兩組:肝移植術(shù)后奧密克戎變異株感染患者6例為肝移植組,其中肝移植術(shù)后年限最短5年,最長20年;同期29例住院的未接受任何器官移植手術(shù)的奧密克戎變異株感染患者為非肝移植組。肝移植組患者均未接種新冠病毒疫苗,非肝移植組有24例接種新冠病毒疫苗。比較兩組患者臨床基線資料、臨床表現(xiàn)及檢查、治療情況、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。本研究經(jīng)海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):2022SL025A)。

1.2影像學(xué)檢查 奧密克戎變異株肺炎病變發(fā)生率低,范圍小,且高峰出現(xiàn)時(shí)間晚。臨床上可以根據(jù)CT機(jī)化征象,區(qū)分奧密克戎變異株感染病程急性期和機(jī)化期,從而調(diào)整相應(yīng)治療方案[5]。本研究采用Philips ingenuitycore 128 64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行檢查,掃描條件為層厚5 mm,層間距5 mm,然后進(jìn)行1.0 mm薄層重建。檢查時(shí)間為發(fā)病早期(發(fā)病1～4 d)和進(jìn)展期(發(fā)病5～10 d)?；颊呔M(jìn)行2次及以上的CT檢查。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師(近3年一直從事COVID-19一線診治)獨(dú)立分析所有CT圖像,應(yīng)用聯(lián)影科技人工智能軟件InferRead CT Pneumonia對兩肺病灶進(jìn)行自動(dòng)識(shí)別、勾勒,醫(yī)師審閱后修正,結(jié)合軟件計(jì)算出肺炎病變體積及肺炎全肺占比。依據(jù)肺部病變體積進(jìn)行肺炎CT評(píng)分,>30%為3分,10%～30%為2分,<10%為1分。

2 結(jié)果

2.1肝移植人群和慢性代償性肝病人群感染奧密克戎變異株后住院率比較 本研究中,隨訪奧密克戎變異株感染的肝移植人群(287例,肝移植組)和慢性代償性肝病人群(129例,慢性代償性肝病組)共計(jì)416例。肝移植組的年齡為(54.2±15.1)歲,慢性代償性肝病組的年齡為(49.4±24.0)歲,兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.387,P=0.702)。兩組感染奧密克戎變異株后住院的共22例,肝移植組的住院率為5.57%(16/287),慢性代償性肝病組住院率為4.65%(6/129),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.152,P=0.697)。

2.2肝移植組和非肝移植組住院患者臨床癥狀及基礎(chǔ)疾病比較 兩組年齡、臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽)、基礎(chǔ)病(慢性肺疾病、高血壓、糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、腦血管疾病)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 肝移植組和非肝移植組住院患者臨床癥狀及基礎(chǔ)疾病比較

2.3肝移植組和非肝移植組患者臨床治療及轉(zhuǎn)歸比較 兩組患者均有肺部影像學(xué)改變,故按照臨床分型分為中型、重型、危重型。兩組分型比較:中型(83.3% vs 89.7%)、重型(16.7% vs 6.9%)、危重型(0% vs 3.4%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。見圖1?。兩組患者使用激素治療的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按照抗病毒藥物使用指征,兩組使用阿茲夫定的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但肝移植組無患者使用奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)。依據(jù)肺部病變體積進(jìn)行肺炎CT評(píng)分,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.641)。見圖1?。分析發(fā)現(xiàn)兩組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分布無顯著差異,見圖1?。按照淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L分組[6-7],兩組患者分別為33.3%和6.9%(P=0.733),差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者住院天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院天數(shù)≥2周的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非肝移植組有1例患者出現(xiàn)不良預(yù)后(接受有創(chuàng)呼吸支持或死亡),肝移植組無不良預(yù)后患者。見表2。

?臨床分型; ?肺炎CT評(píng)分; ?淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

表2 肝移植組和非肝移植組患者臨床治療及轉(zhuǎn)歸比較

3 討論

3.1奧密克戎變異株目前仍為全球新冠病毒傳播的主要流行株,而奧密克戎BA.5株是目前國內(nèi)流行的主要病毒株。與既往流行株相比,奧密克戎變異株致病嚴(yán)重程度和病死率降低,無癥狀感染者明顯增加[8]。了解肝移植患者及非肝移植患者感染新冠病毒奧密克戎變異株的差異,有助于醫(yī)師評(píng)估肝移植患者感染新冠病毒后的病情、制定治療方案等,同時(shí)對于肝移植術(shù)后患者及準(zhǔn)備行肝移植的患者有一定的參考意義。

3.2本研究中,電話隨訪感染奧密克戎變異株肝移植患者和慢性代償性肝病患者共計(jì)416例,兩組住院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示肝移植術(shù)后患者未顯著增加奧密克戎變異株感染相關(guān)住院率。既往研究表明,在肝移植患者中,慢性免疫抑制會(huì)增加感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn),但免疫抑制藥物可能會(huì)限制炎癥反應(yīng),并保護(hù)這些患者免受COVID-19的過度炎癥和急性呼吸窘迫綜合征發(fā)展,可以降低疾病的嚴(yán)重程度[9-10]。

3.3在合并癥中,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。合并基礎(chǔ)疾病及高齡人群易發(fā)展為重型及危重型COVID-19。患者感染新冠病毒可導(dǎo)致原本的慢性基礎(chǔ)疾病急性加重,甚至可能危及生命[11-13]。另一項(xiàng)回顧性研究顯示,年齡≥63歲、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.02×109/L、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)≥65.08 mg/L的COVID-19患者重癥化的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]。COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與病情嚴(yán)重程度相關(guān),病情越嚴(yán)重,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越少,住ICU組低于住普通病房組[7,14],病情嚴(yán)重組低于普通病例組[15]。相關(guān)Meta分析提出淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例降低與重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[16]。本研究中,肝移植組與非肝移植組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較無顯著差異,考慮與納入患者樣本例數(shù)相對較少有關(guān);采用更嚴(yán)格的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L分組比較,結(jié)果顯示兩組例數(shù)分布無顯著差異。COVID-19早期肺部的病灶范圍不大,進(jìn)展期病灶增多,范圍增大,分布于雙肺多個(gè)肺葉、肺段,典型者呈對稱性沿胸壁平行分布[17]。肝移植及非肝移植兩組平均年齡相仿,合并上述基礎(chǔ)病的情況類似,兩組患者臨床分型分布、肺炎CT評(píng)分及住院時(shí)間等無顯著差異。雖肝移植術(shù)后患者疫苗接種率普遍較低,但兩組患者預(yù)后無明顯差異,提示肝移植手術(shù)史對奧密克戎變異株感染預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的意義有限。

3.4糖皮質(zhì)激素的合理使用,對COVID-19患者阻斷病情進(jìn)展可能有效,能夠減少COVID-19患者的病死率和并發(fā)癥[18-19]。本研究中,肝移植組和非肝移植組使用激素治療的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示肝移植手術(shù)史未明顯增加糖皮質(zhì)激素的使用率。COVID-19患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療,最佳時(shí)機(jī)為出現(xiàn)感染癥狀后5 d內(nèi)?？共《舅幬锟捎糜谥委熤行虲OVID-19的成年患者[20]。相關(guān)共識(shí)及研究指出在使用Paxlovid時(shí)應(yīng)注意其與免疫抑制劑的相互作用,注意調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑和糖皮質(zhì)激素的劑量,密切監(jiān)測藥物濃度[21-24]。本研究中,對肝移植患者使用阿茲夫定的治療比例與普通人群相仿,但肝移植組患者未應(yīng)用Paxlovid,部分原因?yàn)榭紤]藥物相互作用、肝移植患者病情相對輕及藥物可及性等。兩組患者在接受類似抗病毒治療的情況下,核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間無顯著差異。

3.5本研究有一些局限性。首先,由于長期隨訪的肝移植患者中因奧密克戎變異株感染住院率低,入組的肝移植住院病例數(shù)較少,研究樣本量小;其次,存在一定的選擇偏倚,僅僅納入2家綜合三甲醫(yī)院的數(shù)據(jù),雖然匹配的是同期住院且臨床基本特征無差異的非肝移植患者,但未納入包括各級(jí)醫(yī)院在內(nèi)的更多中心的數(shù)據(jù),結(jié)論有待在大樣本研究中進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,肝移植術(shù)后奧密克戎變異株感染患者的臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸與非肝移植患者相比無顯著差異。肝移植手術(shù)史在奧密克戎變異株感染預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的意義有限,有待進(jìn)一步大樣本研究。