楊 猛, 趙洪雯, 徐澤良, 羅 新, 楊筱筱, 肖東凱, 周 強(qiáng), 李有贊, 秦文瀚, 徐小松

自2019年12月以來,新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的流行嚴(yán)重危害了人類健康,在流行過程中,新型冠狀病毒也在頻繁發(fā)生變異。2022年初,奧密克戎變異株已成為全球范圍內(nèi)的主要流行株[1]。奧密克戎變異株的傳播力更強(qiáng),但肺部致病力明顯減弱,臨床表現(xiàn)以上呼吸道感染為主[1],所以對于免疫狀態(tài)正常人群,COVID-19是自限性疾病,預(yù)后良好,但對于免疫抑制狀態(tài)的腎移植受者,COVID-19可能造成嚴(yán)重的不良臨床結(jié)局。因此,廣譜抗新型冠狀病毒藥物治療COVID-19的腎移植受者可能更有意義。阿茲夫定是我國首個(gè)自主研發(fā)的小分子COVID-19治療藥物,其主要作用于RNA依賴的RNA聚合酶。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí),阿茲夫定對COVID-19有良好的治療效果,且安全性高[2]。但在COVID-19腎移植受者中,阿茲夫定的療效和安全性相關(guān)的文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)有限。因此本研究收集了我院阿茲夫定治療COVID-19腎移植受者與對癥治療的COVID-19患者的臨床資料并進(jìn)行比較分析,旨在總結(jié)阿茲夫定治療腎移植受者COVID-19的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2022年12月至2023年2月我院腎臟內(nèi)科收治的65例中型COVID-19腎移植受者的臨床資料,其中使用阿茲夫定治療45例(阿茲夫定組),對癥治療20例(對癥治療組)。兩組治療前年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、心率、呼吸、血壓、血氧飽和度、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究獲陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):(B)KY2023048]。

表1 兩組治療前臨床資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1]診斷:(1)具有COVID-19相關(guān)臨床表現(xiàn);(2)新型冠狀病毒核酸陽性和(或)新型冠狀病毒抗原陽性和(或)新型冠狀病毒分離培養(yǎng)陽性和(或)恢復(fù)期新型冠狀病毒特異性IgG抗體水平為急性期4倍或以上。臨床分型也根據(jù)該診療方案診斷,中型:持續(xù)高熱>3 d和(或)咳嗽氣促等,但呼吸頻率<30次/min,靜息狀態(tài)下吸空氣時(shí)指氧飽和度>93%,影像學(xué)可見COVID-19肺炎相關(guān)表現(xiàn)。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)阿茲夫定組納入標(biāo)準(zhǔn):①確診COVID-19;②分型為中型;③有腎移植手術(shù)史且移植腎功能良好;④阿茲夫定治療;⑤臨床數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):①輕型、重型、危重型COVID-19;②移植腎失功;③有哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、呼吸道畸形、肺部發(fā)育異常等基礎(chǔ)疾病。(2)對癥治療組納入標(biāo)準(zhǔn):未接受阿茲夫定治療,僅于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或自行對癥治療。其余納入標(biāo)準(zhǔn)與阿茲夫定組一致(除阿茲夫定組第④條)。排除標(biāo)準(zhǔn):與阿茲夫定組一致。

1.4治療方法 目前尚無阿茲夫定在腎功能不全人群中的治療指南,本研究根據(jù)我科經(jīng)驗(yàn)、藥劑科指導(dǎo)意見綜合考慮,接受阿茲夫定(河南真實(shí)生物科技有限公司,國藥準(zhǔn)字H20210035)治療的患者中,根據(jù)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)調(diào)整劑量,eGFR≥40 ml/(min·L),口服5 mg/d;eGFR>20～<40 ml/(min·L),口服4 mg/d;eGFR≤20 ml/(min·L),口服3 mg/d。阿茲夫定組患者均在我科住院治療,新型冠狀病毒核酸CT值連續(xù)兩次>30,或陰性,停用阿茲夫定,治療方案:31例(68.89%)使用人免疫球蛋白輸注,45例均聯(lián)合使用莫西沙星抗感染治療,5例(11.11%)使用托珠單抗治療。對癥治療組患者均接受抗生素治療,同時(shí)接受了霧化、祛痰等治療。

1.5觀察指標(biāo) 收集兩組患者治療后總病程時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療7～10 d后癥狀好轉(zhuǎn)情況、CT情況、轉(zhuǎn)化為危重癥的病例數(shù)及比例,監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能同時(shí)關(guān)注患者其他合并癥狀,了解藥物并發(fā)癥、安全性情況?？偛〕虝r(shí)間指發(fā)病開始至發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力等COVID-19相關(guān)癥狀消失的時(shí)間。治療7～10 d后癥狀情況:主要癥狀(如咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力)較入院前減輕或消失定義為癥狀好轉(zhuǎn);主要癥狀較入院前明顯嚴(yán)重或原主要癥狀無變化同時(shí)出現(xiàn)其他新型冠狀病毒伴隨癥狀定義為癥狀加重;主要癥狀較入院前無變化定義為癥狀無變化。癥狀好轉(zhuǎn)率=(好轉(zhuǎn)病例數(shù)/組內(nèi)總病例數(shù))×100%。危重癥轉(zhuǎn)化率=(病危病重病例數(shù)/組內(nèi)總病例數(shù))×100%。治療7～10 d后CT情況:與前次胸部CT比較炎性滲出減少、病灶范圍減少定義為CT好轉(zhuǎn);與前次胸部CT比較炎性滲出增多、病灶范圍增多定義為CT加重;與前次胸部CT比較無明顯變化定義為CT無變化。CT診斷結(jié)果以放射科醫(yī)師判斷為標(biāo)準(zhǔn),較前炎癥滲出減少、病灶大小減少均可判定為病灶吸收減少。CT好轉(zhuǎn)率=(好轉(zhuǎn)病例數(shù)/組內(nèi)總病例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

治療后阿茲夫定組與對癥治療組的總病程時(shí)間分別為(14.80±6.35)d、(20.00±9.82)d,核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間分別為(12.98±5.77)d、(18.85±8.44)d,阿茲夫定組總病程時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療7～10 d后阿茲夫定組與對癥治療組的癥狀好轉(zhuǎn)率分別為93.33%、70.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療7～10 d后CT好轉(zhuǎn)率分別為80.00%、60.00%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組危重癥轉(zhuǎn)化率分別為11.11%、25.00%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),臨床結(jié)局比較見表2。阿茲夫定組發(fā)生藥物并發(fā)癥8例,發(fā)生率為17.78%,其中肝功能異常8例(17.78%),頭暈乏力、惡心失眠6例(13.33%),停用阿茲夫定后均好轉(zhuǎn)。

表2 兩組臨床結(jié)局比較

3 討論

3.1新型冠狀病毒出現(xiàn)以來,對全球人類健康造成重大威脅。目前奧密克戎變異株的肺部致病力大大減弱,以上呼吸道感染為主要表現(xiàn),大多數(shù)患者預(yù)后良好。但在法國一項(xiàng)流行病調(diào)查中發(fā)現(xiàn),腎移植患者COVID-19的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍[3],同時(shí),在美國、西班牙、意大利共12個(gè)移植中心的統(tǒng)計(jì)中,住院治療的腎移植受者的氣管插管率占29%,死亡率達(dá)32%[4]。盡管這些都是在奧密克戎變異株成為全球流行毒株前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),但仍警示我們在新型冠狀病毒流行期間要對腎移植群體引起足夠重視。

3.2阿茲夫定是人工合成的核苷類似物,在2021年獲批用于治療高病毒載量的成年人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者。在HIV患者臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出了良好的藥動(dòng)力學(xué)、療效和安全性[5-6],其作用機(jī)制為:可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化,成為有活性的5′-三磷酸鹽代謝物,三磷酸化產(chǎn)物作為底物與COVID-19的RNA依賴性RNA聚合酶結(jié)合,導(dǎo)致病毒RNA鏈合成終止,產(chǎn)生無功能的病毒基因組RNA,進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制[7-10]。一些臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,阿茲夫定有明顯降低新冠病毒載量的抗病毒效果,患者體內(nèi)病毒載量越高,抗病毒效果越顯著,核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間也明顯早于對照組,臨床狀態(tài)改善好于對照組,住院時(shí)間短于對照組,對輕癥、重癥患者均有效[11]。在一項(xiàng)涉及阿茲夫定治療恒河猴、COVID-19患者的研究中,也表明阿茲夫定可以顯著降低病毒載體量,療效好[12]。此外,該藥物對腎移植受者還存在不影響他克莫司、西羅莫司等免疫抑制劑濃度的優(yōu)勢。因此,本研究使用阿茲夫定這種廣譜抗病毒藥物治療中型COVID-19的腎移植受者,希望可以為這類特殊人群感染新型冠狀病毒治療提供參考。

3.3在既往阿茲夫定治療普通型COVID-19的有效性報(bào)道中,已經(jīng)證實(shí)其有效性[13-14]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,阿茲夫定治療組(單獨(dú)使用阿茲夫定治療)首次核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間為2.50 d,對照組為9.80 d,相差7.30 d;第2次確認(rèn)核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間,阿茲夫定組為4.50 d,對照組為11.30 d,相差6.80 d[15]。本研究結(jié)果中,阿茲夫定組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著短于對癥治療組,與既往報(bào)道結(jié)果一致。但本研究結(jié)果中,兩組的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、總病程時(shí)間都遠(yuǎn)長于既往文獻(xiàn)報(bào)道,表明在腎移植人群中,COVID-19的持續(xù)復(fù)制時(shí)間更久,薛武軍教授團(tuán)隊(duì)[16]報(bào)道證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí),這也間接證實(shí)了既往報(bào)道的觀點(diǎn):在免疫抑制人群中,抗病毒治療時(shí)間可能需要更長[17-18]。本研究結(jié)果顯示,阿茲夫定組癥狀好轉(zhuǎn)率顯著高于對癥治療組;對于治療后胸部CT情況,雖然阿茲夫定組的CT好轉(zhuǎn)率更高,但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床救治過程中,本研究發(fā)現(xiàn)有部分患者癥狀變化與CT表現(xiàn)變化不相符,部分患者即使在核酸轉(zhuǎn)陰或CT值>30,癥狀緩解后,肺部有時(shí)仍處于急性滲出期,所以一些患者會(huì)出現(xiàn)治療后CT仍在炎癥滲出期,但癥狀、核酸、感染指標(biāo)已經(jīng)趨于好轉(zhuǎn),這可能是阿茲夫定組的癥狀緩解率顯著優(yōu)于對癥治療組,但CT好轉(zhuǎn)率與對癥治療組無顯著差異的原因。阿茲夫定組的危重癥轉(zhuǎn)化率較對癥治療組低,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但也提示了及時(shí)使用阿茲夫定抗病毒治療對降低危重癥轉(zhuǎn)化率有一定作用。雖然阿茲夫定在一定程度上降低了腎移植受者感染后的危重癥轉(zhuǎn)化率,但本研究中兩組的危重癥轉(zhuǎn)化率均比普通人群高,這與既往報(bào)道結(jié)果相似[19-21]。認(rèn)為腎移植受者COVID-19后危重癥轉(zhuǎn)化率高的原因有:(1)免疫抑制劑的使用;(2)根據(jù)筆者的臨床觀察及既往文獻(xiàn)報(bào)道[22-24],該類人群感染后癥狀與普通人群類似,并且早期癥狀隱匿、后期感染進(jìn)展快;(3)病毒體內(nèi)復(fù)制時(shí)間比普通人群更久,期間可能合并其他感染或并發(fā)癥?？傊?本研究結(jié)果表明,在腎移植受體中,阿茲夫定是一種有效的治療中型COVID-19的藥物。

3.4在安全性上,阿茲夫定不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉,嚴(yán)重程度低,安全性良好,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[25]。文獻(xiàn)報(bào)道中阿茲夫定不良事件很少,安全性高,在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對照的臨床試驗(yàn)中,10例接受阿茲夫定治療的COVID-19患者均未出現(xiàn)不良事件,展示出了良好的可耐受性[15]。使用阿茲夫定常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝功能異常和頭暈,嚴(yán)重程度均為1～2級(jí)。隨著該藥物應(yīng)用增多,一些其他的不良反應(yīng)也有個(gè)別報(bào)道,如竇性心動(dòng)過速[26]。在本研究結(jié)果中,肝功能異常為最常見的藥物并發(fā)癥,發(fā)生率為17.78%,其次,少數(shù)患者有頭暈乏力、惡心失眠等不良反應(yīng),發(fā)生率為13.33%,但嚴(yán)重程度均1～2級(jí),并且停用阿茲夫定后均有好轉(zhuǎn),表明阿茲夫定安全性好,與既往報(bào)道一致。但本研究不良反應(yīng)發(fā)生率較其他報(bào)道偏高,這可能與根據(jù)eGFR計(jì)算阿茲夫定劑量的方式有關(guān),因?yàn)樵谖覈膶＜夜沧R(shí)中,認(rèn)為eGFR介于30～60 ml/(min·L)就減量為3 mg/d[25]。本研究使用的劑量可能偏大,所以造成不良反應(yīng)率偏高。但由于尚未有更多證據(jù)表明阿茲夫定劑量與不良反應(yīng)率成正比,也沒有證據(jù)證實(shí)阿茲夫定劑量與療效的關(guān)系,所以這可能也是未來的研究方向之一,需要有更多數(shù)據(jù)證實(shí)阿茲夫定的最佳劑量及在腎功能不全患者中使用的合適劑量。

3.5本研究也存在一些局限性:(1)由于病床數(shù)量有限,醫(yī)務(wù)人員人數(shù)有限,導(dǎo)致樣本量較少,且為回顧性研究,循證證據(jù)強(qiáng)度低;(2)在我科行腎移植的受體,部分患者在感染高峰期時(shí),可能在外院也采取了對癥治療的方式,但未能收集到其臨床數(shù)據(jù),導(dǎo)致存在偏倚。未來需有更多中心、更多樣本量的前瞻性研究來驗(yàn)證。

總之,阿茲夫定治療中型COVID-19的腎移植受者效果良好,總體安全性高,但應(yīng)合理調(diào)整劑量,防止肝功能損害。