葉俊生, 林芬望, 解俊杰, 舒 文, 于立新

自2019年12月以來(lái),新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范圍內(nèi)流行[1-2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),截至2022年10月,COVID-19大流行已在全球造成死亡病例數(shù)超650萬(wàn)例[3]。2022年2月11日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)奈瑪特韋/利托那韋(Paxlovid)用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19患者,現(xiàn)已在多個(gè)國(guó)家獲得授權(quán)或批準(zhǔn)使用[4]。隨著病毒的變異、毒力減弱及防控政策的優(yōu)化和調(diào)整[5],2022年12月后我國(guó)COVID-19病例數(shù)量出現(xiàn)一過(guò)性快速增加。腎移植患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑,是容易感染新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的高危人群,患有COVID-19的住院腎移植受者肺炎重癥率、急性腎損傷率和死亡率更高[6-7]。已有數(shù)據(jù)表明Paxlovid能降低COVID-19的重癥率和死亡率[8-10],但在腎移植人群中的應(yīng)用情況缺乏大樣本觀察,國(guó)內(nèi)對(duì)于Paxlovid用于腎移植受者感染SARS-CoV-2的報(bào)道也較少。本文對(duì)本移植中心將Paxlovid用于腎移植術(shù)后COVID-19的療效進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2022年12月1日至2023年2月28日期間在我院隨診的同種異體腎移植受者的臨床資料,收集其COVID-19疫苗接種史、SARS-CoV-2抗原/核酸檢測(cè)陽(yáng)性或出現(xiàn)COVID-19相關(guān)的11類癥狀的日期、癥狀持續(xù)時(shí)間、Paxlovid服用情況,感染前的血清肌酐(serum creatinine,Scr)、尿蛋白、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、糖尿病史,以及確診感染后第7天、第14天、第30天的Scr和第14天、第30天尿蛋白結(jié)果。COVID-19期間服用了Paxlovid的病例為Paxlovid組,未使用Paxlovid、阿茲夫定等藥物的病例為常規(guī)治療組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在2023年1月31日之前已感染了SARS-CoV-2;(2)感染前后均在我院有門(mén)診或住院就診記錄及相關(guān)檢查記錄。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腎移植受者<18歲;(2)腎移植手術(shù)前感染了SARS-CoV-2;(3)腎移植術(shù)后14 d之內(nèi)感染了SARS-CoV-2。共有70例符合上述條件的腎移植受者納入本研究,其中輕型45例,中型19例,重型6例。接受Paxlovid抗病毒治療16例,其中輕型2例,中型8例,重型6例。僅接受常規(guī)治療的患者54例,均為輕至中型。在感染SARS-CoV-2之前,Paxlovid組與常規(guī)治療組患者的性別、年齡、BMI、術(shù)后時(shí)長(zhǎng)、感染前Scr、吸煙史、糖尿病史和至少接種一劑COVID-19疫苗的占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審查編號(hào):23603-6-01)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2治療方法

1.2.1 COVID-19臨床分型 根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[11]進(jìn)行COVID-19臨床分型:(1)輕型:以咽干、咽痛、咳嗽及發(fā)熱等上呼吸道感染為主要表現(xiàn),肺部影像學(xué)無(wú)明顯改變。(2)中型:持續(xù)高熱超過(guò)3 d或(和)咳嗽、氣促等,但呼吸頻率<30次/min、靜息狀態(tài)下吸空氣時(shí)指氧飽和度>93%,影像學(xué)可見(jiàn)特征性COVID-19肺炎表現(xiàn)。(3)重型:成人符合下列任何一條且不能以COVID-19以外的其他原因解釋:①出現(xiàn)氣促,呼吸頻率≥30次/min;②靜息狀態(tài)下,吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%;③氧合指數(shù)≤300 mmHg;④臨床癥狀進(jìn)行性加重,肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%。

1.2.2 COVID-19治療方案 COVID-19患者常規(guī)治療包括對(duì)癥退熱、止咳祛痰、保證充分能量與營(yíng)養(yǎng)攝入,維持水、電解質(zhì)平衡,中型患者口服頭孢類抗生素或莫西沙星預(yù)防細(xì)菌感染,重型患者靜脈給予頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦預(yù)防細(xì)菌感染。氧合指數(shù)<300 mmHg的患者給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,觀察1～2 h癥狀無(wú)改善使用經(jīng)鼻高流量氧療(high-flow nasal cannula,HFNC)或無(wú)創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation,NIV)。氧合指數(shù)<200 mmHg的患者直接給予HFNC或NIV,觀察1～2 h癥狀無(wú)改善或者氧合指數(shù)<150 mmHg時(shí)給予有創(chuàng)機(jī)械通氣。所有重型患者積極給予Paxlovid抗病毒治療。

1.2.3 Paxlovid用藥方案以及期間免疫抑制用藥調(diào)整 估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)>60 ml/min時(shí),給予奈瑪特韋300 mg+利托那韋100 mg,每12 h一次,連續(xù)口服5 d;eGFR在30～60 ml/min時(shí),給予奈瑪特韋150 mg+利托那韋100 mg,每12 h一次,連服5 d。根據(jù)患者病情停服他克莫司或環(huán)孢素減量,霉酚酸類抗增殖藥物維持原劑量或適當(dāng)減量,住院患者靜脈滴注甲強(qiáng)龍20～80 mg/d,門(mén)診患者口服醋酸潑尼松20 mg/d或甲潑尼龍16 mg/d,1周后開(kāi)始逐漸減量至維持劑量。Paxlovid停用2 d后,開(kāi)始在血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下逐步恢復(fù)口服他克莫司與霉酚酸類抗增殖藥物。

1.2.4 未接受Paxlovid抗病毒治療患者的免疫抑制方案調(diào)整 臨床分型為重型的患者停服他克莫司或環(huán)孢素,霉酚酸類抗增殖藥物適當(dāng)減量或停藥,靜脈滴注甲強(qiáng)龍40～80 mg/d;臨床分型為中型的患者予鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)類藥物及霉酚酸類抗增殖藥物減量,住院患者靜脈滴注甲強(qiáng)龍20～40 mg/d,門(mén)診患者口服醋酸潑尼松20 mg/d或甲潑尼龍16 mg/d,1周后開(kāi)始逐漸減量至維持劑量,他克莫司與霉酚酸類抗增殖藥物恢復(fù)至感染前維持劑量。輕型患者以對(duì)癥治療為主,免疫抑制劑不作調(diào)整。

1.3檢測(cè)方法 他克莫司血藥濃度采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定(ELx800型通用酶標(biāo)儀,Wellwash 4Mk2型酶標(biāo)洗板機(jī),PRO-TracTMⅡPacrlimus ELISA試劑盒)。堿性苦味酸法(Jaffe法)測(cè)定Scr(0.04 moI/L苦味酸溶液,0.32 moI/L氫氧化鈉溶液,堿性苦味酸溶液)。采用試紙條指示劑蛋白誤差法測(cè)定尿蛋白。采用反轉(zhuǎn)錄+實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)COVID-19核酸。

2 結(jié)果

2.1兩組感染前后蛋白尿定性、重癥率比較及轉(zhuǎn)歸情況 在感染前,感染后第14天、第30天,Paxlovid組和常規(guī)治療組尿蛋白陽(yáng)性的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Paxlovid組和常規(guī)治療組COVID-19重型患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。兩組患者經(jīng)過(guò)治療后,癥狀均逐步好轉(zhuǎn),無(wú)復(fù)發(fā)、進(jìn)展為危重型和死亡的病例。

表2 兩組感染前后蛋白尿定性、重癥率比較

2.2兩組Scr及尿蛋白比較 在感染后的1個(gè)月內(nèi),Paxlovid組的Scr最高值為(176.00±39.43)μmol/L,顯著高于常規(guī)治療組的(142.65±36.87)μmol/L,t=2.602,P=0.013。見(jiàn)圖1。Paxlovid組和常規(guī)治療組在感染后的第7、14、30天的Scr分別為(173.71±43.59)μmol/L vs (131.53±27.95)μmol/L、(151.00±39.97)μmol/L vs (131.19±35.12)μmol/L、(150.75±50.25)μmol/L vs (131.78±40.05)μmol/L,P值分別為0.046、0.091和0.127。見(jiàn)圖2。

*表示P<0.05

圖2 COVID-19前后Scr對(duì)比圖

2.3他克莫司藥物相互作用 Paxlovid的主要成分之一利托那韋是肝臟細(xì)胞色素P450酶3A(cytochrome P450 enzyme 3A,CYP3A4)的強(qiáng)抑制劑,因此能抑制CNI類藥物代謝。本研究患者在服用Paxlovid前1 d停用他克莫司,Paxlovid停用2 d后開(kāi)始在血藥濃度監(jiān)測(cè)下從小劑量開(kāi)始逐步恢復(fù)他克莫司口服劑量,發(fā)現(xiàn)Paxlovid組的他克莫司谷濃度總體水平平穩(wěn)。2例患者停用他克莫司口服Paxlovid期間,他克莫司血藥濃度仍維持在10 ng/ml以上,2例患者恢復(fù)口服他克莫司后血藥濃度高達(dá)20 ng/ml以上。見(jiàn)圖3。

圖3 他克莫司血藥濃度變化圖

3 討論

3.1SARS-CoV-2是一種RNA冠狀病毒,通過(guò)呼吸道飛沫在人與人之間傳播,可導(dǎo)致呼吸道和全身性疾病。COVID-19以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-conversion enzyme-2,ACE-2)為受體,親和力強(qiáng),ACE-2在腎臟有分布,且近端腎小管細(xì)胞ACE-2陽(yáng)性細(xì)胞的比例約為呼吸道上皮細(xì)胞的2倍[12]。已有研究表明,COVID-19可能通過(guò)腎臟上皮細(xì)胞表面的ACE-2受體直接對(duì)腎臟造成損傷,或通過(guò)肺部損傷介導(dǎo)的缺氧和休克間接損害腎臟[13]。腎臟是COVID-19的潛在靶器官,COVID-19累及腎臟的主要表現(xiàn)是Scr升高、蛋白尿、尿量減少,一部分患者進(jìn)展為急性腎損傷,合并急性腎損傷的患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。

3.2既往Paxlovid主要推薦用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19患者,但COVID-19重型患者往往更有機(jī)會(huì)服用Paxlovid。本研究中,Paxlovid組患者在COVID-19后的第7天Scr顯著高于常規(guī)治療組[(173.71±43.59)μmol/L vs (131.53±27.95)μmol/L,P=0.046],主要是因?yàn)镻axlovid組患者COVID-19臨床癥狀較重,重型患者所占的比例更高(37.50% vs 0.00%),但經(jīng)過(guò)Paxlovid治療后,兩組患者在感染的第14天和第30天時(shí)的Scr差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明Paxlovid有助于控制COVID-19患者的病情,減輕COVID-19對(duì)Scr的近期影響,遠(yuǎn)期預(yù)后尚待繼續(xù)隨訪觀察。Paxlovid組與常規(guī)治療組在感染SARS-CoV-2前及感染后30 d內(nèi)的尿蛋白定性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),未見(jiàn)Paxlovid存在明確的腎毒性。一項(xiàng)來(lái)自比利時(shí)的研究也觀察到,與服用Paxlovid的前1 d相比,服用Paxlovid第7天Scr濃度相似(P=0.866),但COVID-19病毒載量降低(P<0.002),盡管個(gè)體差異大,治療結(jié)束時(shí)他克莫司谷濃度總體水平平穩(wěn),并且在中位時(shí)間為34 d的隨訪中,未觀察到死亡或病毒性肺炎加重[10]。表明腎移植患者應(yīng)用Paxlovid治療COVID-19是安全的。

3.3器官移植受者是感染SARS-CoV-2的高危人群,接種COVID-19疫苗和做好個(gè)人防護(hù)是最有效、最經(jīng)濟(jì)的預(yù)防手段,腎移植受者接受COVID-19疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率與健康人群相似,且不會(huì)增加短期內(nèi)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。文獻(xiàn)表明,健康甚至透析受試者對(duì)COVID-19疫苗接種有良好反應(yīng),但腎移植受者接種2劑次COVID-19疫苗后5%～48%的人群能產(chǎn)生保護(hù)性抗體[16-18],抗體滴度也有差異[19]。本研究中,在感染前接種過(guò)COVID-19疫苗的21例患者重型感染率僅為4.76%(1/21),并且在6例重型COVID-19患者中有5例患者未接種過(guò)疫苗。因此,推斷腎移植受者接種COVID-19疫苗可降低COVID-19的重癥率。

3.4本研究中,所有患者服用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑均為他克莫司,盡管患者在開(kāi)始服用Paxlovid之前已經(jīng)停用他克莫司,但仍可見(jiàn)Paxlovid服藥期間血液內(nèi)仍有較高濃度的他克莫司,并且不同患者之間血藥濃度差異較大。一方面,由于CYP3A4是人體參與他克莫司代謝的主要同工酶之一[20],利托那韋通過(guò)抑制CYP3A4酶而減少他克莫司的代謝清除[21];另一方面,考慮是因?yàn)镃YP3A4存在基因多態(tài)性[22],不同患者的CYP3A4酶活性不同而導(dǎo)致他克莫司的代謝速度不一。服用Paxlovid時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度,盡可能停用經(jīng)CYP3A4酶代謝的輔助用藥,同時(shí)可適當(dāng)應(yīng)用通便及護(hù)肝藥,減少他克莫司肝腸循環(huán),保護(hù)肝臟。

綜上所述,Paxlovid用于治療腎移植患者COVID-19是安全有效的,盡管本研究為回顧性分析,樣本量偏少,觀察時(shí)間較短,但仍可為臨床醫(yī)師提供參考,尤其是當(dāng)腎移植患者發(fā)生中重型COVID-19時(shí),可考慮使用Paxlovid進(jìn)行抗病毒治療,以改善患者預(yù)后。