郭曉紅, 李 寧, 王明君, 郭文萍, 寧 媛, 衛(wèi) 芬, 呂廣娜,韓雪鴻, 張嘉璐, 李晞璠, 楊錦慧, 霍雨薇, 成 龍

2019年12月以來,由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范圍內(nèi)流行,嚴重威脅人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,截至2023年2月,全球累計COVID-19確診病例超過7.57億例,累計死亡病例680萬例。2021年11月,在南非首次發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2奧密克戎變異株(簡稱Omicron變異株),其免疫逃逸能力和傳染性更強,再次感染風險更高,迅速成為全球范圍內(nèi)SARS-CoV-2的主要流行株,引起各國廣泛重視[1-2]。目前,COVID-19尚無特效治療藥物,未來人類可能將長期與該病毒進行斗爭,而新型冠狀病毒疫苗(簡稱新冠疫苗)是目前防控和阻斷病毒蔓延的重要手段,然而SARS-CoV-2經(jīng)歷了多次突變,新冠疫苗的特異性和有效性也面臨著巨大挑戰(zhàn)。器官移植受者由于免疫抑制劑的使用及多合并其他慢性疾病,被認為是COVID-19的高風險人群[3],腎移植受者對新冠疫苗接種的反應性較低[4]。國務院《關(guān)于進一步優(yōu)化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》(“新十條”)頒布后,疫情防控進入新階段,給移植的前景以及移植受者的管理帶來一定影響。目前對于腎移植受者COVID-19的研究多為國外研究,國內(nèi)相關(guān)的研究報道以病例報告為主。因此,研究我國腎移植受者Omicron變異株感染的臨床特征對于公共衛(wèi)生和疫情防控有重要意義。本研究選取在本中心隨訪的腎移植受者作為研究對象,以網(wǎng)絡問卷方式收集2022年12月至2023年2月期間SARS-CoV-2感染數(shù)據(jù)并對臨床特征進行統(tǒng)計學分析,從而為腎移植受者COVID-19疫情的防控工作提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1調(diào)查方法 選取在本中心隨訪的腎移植受者作為研究對象,收集2022年12月至2023年2月COVID-19數(shù)據(jù)并對臨床特征進行統(tǒng)計學分析。使用網(wǎng)絡調(diào)查法,應用“問卷星”網(wǎng)絡問卷平臺設置問卷,生成答題網(wǎng)址及二維碼,受訪對象通過瀏覽器登錄網(wǎng)址或手機掃描二維碼進行作答(死亡病例也是患者發(fā)病后自行填寫的調(diào)查問卷),參加問卷作答者均知情同意。本研究經(jīng)山西省第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(批號:202304)。

1.2資料收集 問卷內(nèi)容主要包括:姓名、年齡、性別、吸煙史、共病情況、腎移植術(shù)后時間、是否服用熊去氧膽酸、免疫抑制方案、臨床癥狀及體征等,以及新冠疫苗接種、病毒轉(zhuǎn)陰時間、SARS-CoV-2抗體產(chǎn)生情況等數(shù)據(jù)。臨床分型按照《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》。吸煙史包括無吸煙史、現(xiàn)吸煙及已戒煙。共病包括高血壓、糖尿病、心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝臟損害、腫瘤、甲功異常、腦血管疾病及其他。免疫抑制方案為他克莫司(tacrolimus,Tac)/環(huán)孢素A(cyclosporin,CsA)+抗增殖類藥物[咪唑立賓(mizoribine,MZR)/霉酚酸(mycophenolate,MPA)類藥物/西羅莫司(sirolimus,SRL)]+糖皮質(zhì)激素。COVID-19通過SARS-CoV-2核酸咽拭子檢測和(或)抗原檢測確診。轉(zhuǎn)陰時間指首次SARS-CoV-2核酸咽拭子檢測和(或)抗原檢測陽性的時間到首次出現(xiàn)連續(xù)陰性結(jié)果的時間。新冠疫苗接種信息包括接種劑次、疫苗類型及接種時間,分為非/部分(0/1針)接種組和完全/增強(2/3針)接種組。本組患者空腹采血,于我院檢驗中心采用化學發(fā)光微粒子免疫法進行SARS-CoV-2抗體檢測。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1腎移植受者Omicron變異株感染情況 本研究納入2022年12月至2023年2月在本中心隨訪的腎移植受者628例,其中感染組476例,非感染組152例,總感染率為75.80%(476/628)。感染組男女比例為1.9∶1,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力、全身肌肉酸痛、咽痛,部分受者還會出現(xiàn)鼻塞、流涕、關(guān)節(jié)疼痛、結(jié)膜炎、嗅覺和味覺喪失等癥狀。COVID-19中型及以上者42例,其中中型28例,重型10例,危重型2例,死亡2例;其余434例均為輕型。感染組中358例(75.21%)合并慢性病,以高血壓、糖尿病為主。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNIs)以Tac為主,僅13例服用CsA。兩組吸煙情況比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中感染組現(xiàn)吸煙率較低;兩組服用熊去氧膽酸比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);感染至SARS-CoV-2抗體檢測時間為47(39,51)d,感染組SARS-CoV-2 IgG陽性率較高(P<0.001)。兩組在性別、年齡、共病數(shù)量及種類、腎移植術(shù)后時間、抗增殖類藥物及新冠疫苗接種、SARS-CoV-2抗體IgM差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 感染組與非感染組腎移植受者基本資料比較[n(%)]

2.2新冠疫苗接種情況 本組628例腎移植受者中,未接種組、部分接種組、完全接種組及增強接種組分別為252例(40.13%)、48例(7.64%)、172例(27.39%)及156例(24.84%),均接種病毒滅活疫苗。調(diào)查問卷顯示,“疫苗可以有效預防COVID-19”(87.23%,328/376)是愿意接種疫苗的主要原因;“疫苗不安全”(37.30%,94/252)及“效力低”(25.40%,64/252)是不愿意接種疫苗的主要原因。不同年齡分組疫苗接種情況變化較大,隨著年齡增長,疫苗接種及增強接種比例增高。見圖1。

圖1 不同年齡組的腎移植受者新冠疫苗接種情況占比(%)圖

2.3新冠疫苗接種情況與患者疾病特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 476例感染者中201例填寫了感染時距離末次接種疫苗時間,其中166例(82.59%)感染時距離末次接種新冠疫苗時間>6個月。628例受試者中,與非/部分接種組相比,完全/增強接種組男性較多且腎移植術(shù)后時間較長,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);病毒轉(zhuǎn)陰時間較短,SARS-CoV-2 IgG抗體陽性率較高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 新冠疫苗接種情況[M(P25,P75),n(%)]

2.4SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰時間影響因素分析結(jié)果 312例腎移植受者填寫感染后轉(zhuǎn)陰時間,分析結(jié)果顯示,含MPA類藥物的免疫抑制方案轉(zhuǎn)陰時間較含MZR方案長(P<0.05);轉(zhuǎn)陰時間與性別、年齡、吸煙情況、共病數(shù)量、腎移植術(shù)后時間及是否服用熊去氧膽酸無顯著相關(guān)(P>0.05)。隨著年齡的增長,轉(zhuǎn)陰時間有延長趨勢;現(xiàn)吸煙人群較已戒煙和無吸煙史人群轉(zhuǎn)陰時間較長;合并慢性病人群轉(zhuǎn)陰時間較長;腎移植術(shù)后時間<1年人群轉(zhuǎn)陰時間較長;服用熊去氧膽酸≥14 d的腎移植受者轉(zhuǎn)陰時間相對較短,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 312例感染者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰時間影響因素分析結(jié)果[M(P25,P75)]

3 討論

3.1本研究顯示Omicron變異株感染年齡跨度較大(8～77歲),不同年齡人群普遍易感,提示年齡與是否感染SARS-CoV-2無關(guān)。多項研究證實,高齡是實體器官移植(solid organ transplant,SOT)患者總體死亡、嚴重疾病或住院的危險因素[5-9],因此,應對感染者中的高齡受者進行防重癥管理。本研究表明,感染組現(xiàn)吸煙的人數(shù)比例較低,提示對腎移植受者來說,吸煙不是COVID-19的獨立危險因素。本組腎移植受者感染后以輕型為主,且缺乏特異性臨床表現(xiàn),因此,適時進行病毒檢測和肺部影像學檢查是及時診治和防重癥的重要措施。與普通人群相比,SOT受者的合并癥更普遍[10-11]。本研究顯示共病種類及數(shù)量與感染SARS-CoV-2情況無顯著關(guān)聯(lián)。既往研究已證實,多種合并癥者以及心力衰竭、肥胖、慢性肺部疾病、糖尿病、心血管疾病是SOT受者COVID-19死亡的獨立危險因素[8-9,12-16],提示共病數(shù)量較多者SARS-CoV-2感染風險并無增加,但應對其進行防重癥管理。本研究結(jié)果顯示,感染組和非感染組的腎移植術(shù)后時間并無顯著差異,而多項研究已證實感染距腎移植手術(shù)時間較短是COVID-19死亡的獨立危險因素[17-18],提示移植早期SARS-CoV-2感染風險并無增加,但應對其進行防重癥管理。2022年12月Nature發(fā)表了熊去氧膽酸通過降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)的表達降低COVID-19的研究[19]。本研究顯示,感染組熊去氧膽酸服用比例較高,但50%以上的感染者在感染前服用時間<1周,因此其抗COVID-19作用仍有待進一步研究。既往國外研究發(fā)現(xiàn),CNIs和MPA類藥物的免疫抑制方案與90 d內(nèi)較高的死亡風險獨立相關(guān)[8],哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑方案與死亡率降低相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示SARS-CoV-2感染風險與免疫抑制方案無顯著關(guān)聯(lián),但含MPA類藥物的免疫抑制方案轉(zhuǎn)陰時間較含MZR方案長,因此,應對CNIs聯(lián)合MPA類藥物方案受者進行防重癥管理。本研究將新冠疫苗接種情況進行分組分析,發(fā)現(xiàn)疫苗接種與SARS-CoV-2感染情況無顯著關(guān)聯(lián)。本文對檢測新冠抗體腎移植受者進行分析,發(fā)現(xiàn)與非感染組相比,感染組SARS-CoV-2 IgG抗體陽性率較高,提示腎移植受者感染SARS-CoV-2后可獲得主動免疫。

3.2疫苗接種是目前防控和阻斷SARS-CoV-2蔓延的重要手段,由于Omicron變異株具有傳染性強、突變位點多等特點,現(xiàn)階段對新冠疫苗有效性評估顯得尤為重要。本研究腎移植受者接種的均為滅活疫苗,根據(jù)年齡分組觀察了疫苗接種情況,發(fā)現(xiàn)>60歲的腎移植受者總的疫苗接種率最高,接近50%完成3針接種,且隨著年齡增長,疫苗接種及增強接種比例增高,這可能是由于醫(yī)院及社區(qū)疫苗接種宣傳到位,以及高齡腎移植受者認為自身狀態(tài)較差接種意愿高有關(guān)。既往研究證實,性別、年齡、文化程度、職業(yè)、新冠疫苗知識和核酸檢測是公眾接種新冠疫苗的影響因素[21]。本研究腎移植受者中完全/增強接種組腎移植術(shù)后時間較長者占比較高,這可能由于遠期腎移植受者病情更穩(wěn)定,對疫苗的不良反應的擔憂較低,而對SARS-CoV-2感染的擔憂較高有關(guān)。既往研究顯示,在肝移植受者中滅活疫苗對Omicron變異株感染的保護率為2.59%[22],接種新冠疫苗可降低腎移植受者的住院率和住院時間[23]以及感染的發(fā)生風險[24]。本研究結(jié)果顯示,滅活疫苗的保護率相對較弱。但值得注意的是,82.59%的受者SARS-CoV-2感染均發(fā)生在末次新冠疫苗接種后6個月以上,可能與滅活疫苗接種6個月后保護性大幅下降相關(guān);完全/增強接種組病毒轉(zhuǎn)陰時間較非/部分接種組短,雖差異無統(tǒng)計學意義,但提示新冠疫苗接種可能有助于SARS-CoV-2感染者的康復?？傊?新冠疫苗對減少COVID-19相關(guān)的住院、入住重癥監(jiān)護病房和死亡有良好的效果,全球范圍接種新冠疫苗仍應得到鼓勵和支持,由于腎移植受者接種新冠疫苗后無應答率高于普通人群,建議增加疫苗接種次數(shù)以提高疫苗保護效力[25]。提示目前迫切需要研發(fā)針對Omicron變異株感染的疫苗,以提高疫苗保護率。

3.3本研究重點分析了SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰時間的影響因素,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰時間與上述提到的免疫抑制方案相關(guān)(P<0.05)。隨著年齡的增長,轉(zhuǎn)陰時間有增長趨勢;現(xiàn)吸煙人群轉(zhuǎn)陰時間較長;合并慢性病人群轉(zhuǎn)陰時間較長,且隨著共病數(shù)量增加,轉(zhuǎn)陰時間有延長趨勢;腎移植術(shù)后時間<1年人群轉(zhuǎn)陰時間較長;服用熊去氧膽酸≥14 d的腎移植受者轉(zhuǎn)陰時間相對較短,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?？傊?SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰時間可能受到多因素影響。

3.4本研究存在以下局限性:(1)對感染SARS-CoV-2的腎移植受者的隨訪時間較短。(2)參與者具有不同的導致終末期腎病的原發(fā)病,未來需要進一步研究。(3)本中心腎移植受者均接受滅活新冠疫苗,研究結(jié)果難以推廣到mRNA或其他新冠疫苗。

綜上所述,腎移植受者在各年齡段及術(shù)后不同時期對于SARS-CoV-2 Omicron變異株普遍易感,以輕型為主,感染后可產(chǎn)生SARS-CoV-2 IgG抗體,服用含MZR免疫抑制方案的腎移植受者感染后可較快轉(zhuǎn)陰。腎移植受者接種滅活新冠疫苗有一定的保護作用,男性及腎移植術(shù)后時間較長的腎移植受者疫苗接種率高。