余姿漫，趙炳佳，楊 丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 中醫(yī)科 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

糖尿病是全球最常見、增速最快的疾病之一,預(yù)計(jì)到2045年將有6.93億成年人患糖尿病,比2017年增長50%以上。大血管系統(tǒng)(心血管疾病)和微血管系統(tǒng)(糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變)的血管并發(fā)癥是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因[1]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,我們對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)也在不斷拓展。其中,JAK-STAT信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳遞途徑,涉及多種生物學(xué)過程的調(diào)節(jié),近年來在糖尿病并發(fā)癥的研究領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。本綜述將對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用進(jìn)行探討,對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),為今后的糖尿病及其并發(fā)癥臨床實(shí)踐和研究提供一些啟示。

1 JAK-STAT信號(hào)通路

酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)信號(hào)通路是細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎性反應(yīng)和細(xì)胞免疫的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)[2],與2型糖尿病的各種并發(fā)癥有關(guān)[3]。JAK-STAT通路是從細(xì)胞膜到核的信號(hào)傳導(dǎo)通路,該通路由酪氨酸激酶相關(guān)受體JAK和STAT組成。目前在哺乳動(dòng)物中已知的JAK激酶有4種,即 JAK1、JAK2、JAK3及 Tyk2。STATs是JAKs的靶蛋白,是存在于細(xì)胞質(zhì)中的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族,該家族共有7個(gè)成員,即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[4]。其中JAK2和STAT3存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。JAK2激酶可磷酸化并激活STAT3,之后由兩個(gè)被激活的STATs分子結(jié)合成二聚體轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi),在核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子中的DNA特異性結(jié)合,從而發(fā)揮對(duì)其下游靶基因的調(diào)控作用。

2 JAK-STAT通路與糖尿病并發(fā)癥

2.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,存在于30%-90%的糖尿病患者中[5]。DPN是糖尿病足潰瘍發(fā)展的關(guān)鍵起始因素,還可導(dǎo)致平衡和步態(tài)受損以及神經(jīng)性疼痛,最終可導(dǎo)致包括由足潰瘍引起的壞疽甚至截肢在內(nèi)的損傷及功能限制,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。

雪旺細(xì)胞功能障礙在DPN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,包括凋亡、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、脂質(zhì)代謝異常和遷移速度緩慢。糖尿病時(shí),雪旺細(xì)胞自噬損傷,LC3-Ⅱ降低,自噬受體P62下調(diào)。杜偉等[6]發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠坐骨神經(jīng)出現(xiàn)髓鞘神經(jīng)纖維消失和髓鞘異常改變,同時(shí)自噬標(biāo)記物亦相應(yīng)減少。高糖環(huán)境下雪旺細(xì)胞中STAT3的磷酸化顯著增加,通過JAK-STAT3信號(hào)通路抑制DPN雪旺細(xì)胞中自噬標(biāo)記物(LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和P62)的表達(dá)。STAT3有望通過改善自噬來預(yù)防和治療DPN。此外,雪旺細(xì)胞衍生外泌體(Schwann cell-derived exosomes, SCDEs)可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化,抑制神經(jīng)元凋亡,減弱炎性反應(yīng)。而乳脂肪球表皮生長因子8(milk fat globule-epidermal growth factor 8,MFG-E8)是SCDEs改善炎性反應(yīng)的關(guān)鍵成分,MFG-E8的敲除可以部分逆轉(zhuǎn)抗炎作用,并通過SOCS3/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化[7]。另有研究在1型糖尿病大鼠模型的背根神經(jīng)節(jié)中鑒定出失調(diào)的JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo),證實(shí)糖尿病神經(jīng)病變時(shí)可出現(xiàn)感覺神經(jīng)元中線粒體功能障礙,可導(dǎo)致大鼠坐骨神經(jīng)的沃勒變性[8-9]。睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotro-phic factor,CNTF)通過JAK/STAT信號(hào)使受損的線粒體生物能量學(xué)正?；瘉碓鰪?qiáng)糖尿病時(shí)感覺神經(jīng)元功能,促進(jìn)糖尿病患者軸突再生和防止神經(jīng)纖維變性[10]。

2.2 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是一種嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥,可導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡,目前是全球腎臟替代治療(透析和移植)的主要原因。免疫和炎性反應(yīng)在DKD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

在腎臟組織微環(huán)境中,促炎性巨噬細(xì)胞的趨化、聚集和過度激活是DKD炎性反應(yīng)的最終驅(qū)動(dòng)力。高血糖的微環(huán)境中,M1/M2平衡失調(diào),M1型巨噬細(xì)胞過度激活、線粒體活性氧增加會(huì)導(dǎo)致腎臟組織損傷持續(xù)加重,導(dǎo)致不可逆永久性的腎損傷[11]。 在DKD患者的腎臟中JAK2-STAT3的表達(dá)顯著增加[12]。高糖環(huán)境激活JAK2-STAT3通路,其是炎性反應(yīng)信號(hào)釋放的一個(gè)主要途徑,激活的M1巨噬細(xì)胞可以觸發(fā)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,激活不同細(xì)胞內(nèi)途徑,促進(jìn)局部和系統(tǒng)胰島素抵抗的發(fā)展,加重DKD[13]。此外,上調(diào)的JAK2水平與人類DKD發(fā)展的時(shí)間相關(guān)聯(lián),提示JAK2與腎小管間質(zhì)纖維化之間可能存在聯(lián)系[14]。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)顯示,口服JAK2選擇性抑制劑巴瑞替尼可改善白蛋白尿,表明阻斷JAK信號(hào)傳導(dǎo)具有腎臟保護(hù)作用[15]。因此,高糖環(huán)境可激活JAK2-STAT3通路,進(jìn)而促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子,加劇DKD的進(jìn)展。抑制JAK2-STAT3通路或促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化是治療DKD的潛在策略。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的主要眼部并發(fā)癥,發(fā)生在約30%～40%的糖尿病患者中,最終可導(dǎo)致患者失明[16]。 STAT3是調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜生理和病理的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵介體,直接或間接抑制 STAT3, 可在各種與炎性反應(yīng)相關(guān)的眼部疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。STAT3 mRNA和蛋白質(zhì)水平在糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜中升高,因此,抑制STAT3可減少糖尿病大鼠模型中的視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡[17]。

在高糖條件下,ARPE-19細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、JAK2、STAT3的表達(dá)顯著增加。用JAK抑制劑I(JAKiI)、托伐菌素和STAT3抑制劑(STAT3i)治療可明顯抑制VEGF,使其在體外的mRNA和分泌水平降至基礎(chǔ)水平。[18]。使用鏈脲佐菌素 (streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的小鼠視網(wǎng)膜血管滲漏,p-JAK2、p-STAT3和VEGF顯著增加,在JAKiI和托伐菌素治療后,視網(wǎng)膜血管滲漏顯著減少。此外,葛根素通過有效抑制JAK2/STAT3的磷酸化,可以降低VEGF表達(dá),減輕炎性反應(yīng),從而對(duì)DR發(fā)揮治療作用[17]。以上研究表明,JAK2-STAT3通路在糖尿病視網(wǎng)膜病變狀態(tài)下是失調(diào)的,通過抑制JAK2-STAT3通路,改善炎性反應(yīng)狀態(tài),對(duì)DR有治療作用。

2.4 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一種獨(dú)立并發(fā)癥,是在心肌細(xì)胞代謝紊亂及冠狀動(dòng)脈微血管病變的基礎(chǔ)上引發(fā)了心肌廣泛性的壞死,以左心室舒張或收縮功能不全為主要表現(xiàn),最終可導(dǎo)致心力衰竭[19]。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加被認(rèn)為是促進(jìn)DCM發(fā)生和發(fā)展的主要因素。高糖狀態(tài)下,JAK-STAT通路被激活并過度表達(dá),這是糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制之一,有研究結(jié)果表明,JAK-STAT信號(hào)的激活對(duì)心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。因此,阻斷或降低 JAK-STAT通路的表達(dá)成為防治糖尿病心肌病的關(guān)鍵。

糖尿病大鼠的心臟與對(duì)照大鼠相比,炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平顯著增加,JAK2和STAT3的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)7-羥基醇素(umbelliferone,UMB)給藥以劑量依賴性方式顯著抑制糖尿病大鼠的JAK2和STAT3。這種下調(diào)效應(yīng)可歸因于UMB的抗炎作用,因?yàn)镮L-6會(huì)誘導(dǎo)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),隨后TGF-β1合成減少。用UMB治療顯著降低了這些心肌促炎細(xì)胞因子[20]。另有研究顯示2型糖尿病大鼠中促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平顯著降低。EPO與其受體的結(jié)合同時(shí)激活3個(gè)主要傳導(dǎo)途徑,包括JAK2-STAT5、磷脂酰肌醇3-激酶Akt(PI3K-Akt)和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶MAPK/ERK級(jí)聯(lián),這些途徑導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化,并減少糖尿病患者的細(xì)胞凋亡和心力衰竭。實(shí)驗(yàn)觀察到 STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心臟細(xì)胞中pAKT、pJAK和pMAPK信號(hào)通路明顯受到抑制,這在一定程度上可以用EPO水平的降低來解釋。達(dá)格列凈(dapagliflozin,Dapa)可增加糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中EPO的水平,從而激活pAKT、pJAK2和pMAPK級(jí)聯(lián)的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)途徑,使心肌細(xì)胞增殖、分化并減少細(xì)胞凋亡,具有心臟保護(hù)作用。在糖尿病患者中使用達(dá)格列凈有望治療DCM并改善患者的生活質(zhì)量[21]。

3 問題與展望

本文綜述了JAK2-STAT3通路在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用,具體調(diào)控機(jī)制仍有待更加深入的研究闡釋。JAK2-STAT3通路在糖尿病及其并發(fā)癥中的時(shí)間序列和劑量效應(yīng)關(guān)系鮮有報(bào)道,其在不同疾病階段和嚴(yán)重程度中的作用需要進(jìn)一步闡明。應(yīng)將基礎(chǔ)研究的成果與臨床實(shí)踐相結(jié)合,開展臨床試驗(yàn),評(píng)估針對(duì)JAK-STAT通路的治療糖尿病及其并發(fā)癥的新策略及其療效,為糖尿病及其并發(fā)癥治療策略的發(fā)展提供重要的指導(dǎo)和方向。