郜亞敏,熊濱,向淑麟,蔣玲玉,李紫晴,計德斌

(1.右江民族醫(yī)學院研究生學院,廣西百色 533000;2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,廣西南寧 530021)

軍團菌肺炎是一種革蘭氏陰性細菌感染導致的嚴重呼吸道疾病[1]。大多數(shù)病例以散發(fā)性和社區(qū)獲得性(70%)多見,其次是旅行(20%)和醫(yī)療保健相關(guān)(10%),其中軍團菌肺炎旅行相關(guān)病例的病死率可達6%,軍團菌肺炎對于醫(yī)院獲得性病例,病死率可能超過25%[2]。軍團菌肺炎臨床少見,表現(xiàn)不典型,與其他社區(qū)獲得性肺炎較難鑒別,早期診斷較困難,傳統(tǒng)的檢測方法缺乏靈敏度和特異度,往往容易誤診或漏診,此病發(fā)展迅速,極易發(fā)展為重癥肺炎、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征,甚至多器官功能衰竭[3-4]?，F(xiàn)回顧性分析2018年9月—2022年6月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院收治的5例經(jīng)宏基因組學二代測序技術(shù)(metagenomics second generation sequencing technology,mNGS)確診為軍團菌肺炎的患者的臨床資料,探討該病的臨床特點和診治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年9月—2022年6月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院經(jīng)mNGS診斷的5例軍團菌重癥肺炎患者納入研究。均符合2019年美國胸科學會和傳染病學會制訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥肺炎的診斷標準,并且采用mNGS技術(shù)對肺泡灌洗液進行測序,檢測出軍團菌基因序列。

1.2 方法采用回顧性研究方法,收集入選病例的一般資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、mNGS結(jié)果及影像學表現(xiàn)等,同時對治療前后用藥及治療轉(zhuǎn)歸進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料5例軍團菌重癥肺炎患者中,男3例,女2例,年齡最小30歲,最大53歲,均有基礎(chǔ)疾病,APACHEⅡ評分19～30分,SOFE評分4～17分。詳見表1。

表1 5例軍團菌重癥肺炎患者的基本信息

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查所有患者均有高熱、呼吸急促、Ⅰ型呼吸衰竭,乳酸脫氫酶(LDH)均升高,其中1例明顯升高,4例患者病程中發(fā)生膿毒性休克,3例發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征,3例血小板下降,其余伴隨癥狀包括寒戰(zhàn)(1例)、頭暈(1例)、腰痛(1例)、乏力(2例)、胸悶(1例)。4例均出現(xiàn)中性粒細胞比率明顯升高(>90%);1例門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高;4例淋巴細胞計數(shù)(LYM)下降;3例肌酐(Cr)升高,3例血磷(P)升高,2例非慢性腎臟病5期的患者P下降,1例血鉀(K+)降低。見表2。

表2 5例軍團菌重癥肺炎臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果

2.3 影像學表現(xiàn)及mNGS檢測結(jié)果5例患者均接受了胸部影像學檢查,病變以雙肺病變?yōu)橹?1例患者表現(xiàn)為肺實變,1例患者可見空洞形成;所有患者均伴有胸腔積液,1例伴多發(fā)淋巴結(jié)影,1例伴縱隔淋巴結(jié)腫大。對病變肺段進行支氣管鏡肺泡灌洗,取灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)5 mL,外送高通量基因測序儀進行mNGS測序。結(jié)果顯示,患者從發(fā)病到入住重癥監(jiān)護室時間為2～17 d,中位時間為7 d,從發(fā)病到檢出軍團菌時間為4～19 d,中位時間為8 d。5例患者BALF中均檢出嗜肺軍團菌序列(19～1 602 158條),也有檢出鮑曼不動桿菌、新洋蔥伯克霍爾德菌頭等病原菌。見表3。

注：A為病例1雙肺斑片狀實變影;B為病例2雙肺斑片狀實變影,胸腔積液;C為病例3右肺實變,左肺團狀高密度影,多發(fā)淋巴結(jié)影,雙側(cè)少量胸腔積液;D為病例4雙肺斑片狀實變影、結(jié)節(jié)狀影,部分內(nèi)可見空洞影,左側(cè)胸腔積液;E為病例5雙肺大片狀、團狀、結(jié)節(jié)狀密度影,可見充氣征,右側(cè)胸腔少量積液,縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大

表3 5例軍團菌重癥肺炎患者影像學表現(xiàn)及mNGS檢測結(jié)果

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸本研究病例均為中青年患者,其中病例1和病例3經(jīng)過早期使用莫西沙星或阿奇霉素聯(lián)合其他抗感染藥物治療后好轉(zhuǎn)出院。其余3例患者治療效果欠佳放棄治療自動出院。病例1早期經(jīng)驗性使用莫西沙星聯(lián)合其他抗感染藥物治療后好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)科。病例3在明確軍團菌肺炎后使用阿奇霉素及其他抗感染藥物治療后好轉(zhuǎn)出院,病例2早期未確診軍團菌即使用喹諾酮類藥物及其他抗感染藥物治療,經(jīng)治療5天后無好轉(zhuǎn)放棄治療自動出院。該病例特點是有長期使用免疫抑制劑病史,且住院時間較短,抗感染療程未足夠。病例4早期未明確診斷軍團菌肺炎時即使用喹諾酮類藥物及其他抗感染藥物等綜合治療后癥狀好轉(zhuǎn),但后期患者出現(xiàn)病情變化加重,考慮合并多種菌群感染,且基礎(chǔ)病較多,最后家屬放棄治療自動出院。病例5早期未使用喹諾酮類藥物或大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥物治療,考慮患者病情重,多器官功能障礙,乳酸高,患者家屬放棄治療自動出院。5例軍團菌致重癥肺炎治療及轉(zhuǎn)歸情況見表4。

表4 5例軍團菌重癥肺炎患者治療及轉(zhuǎn)歸

3 討 論

軍團菌肺炎是一種與環(huán)境相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)感染,1976年首次在美國費城退伍軍人中感染暴發(fā),該致病菌屬于革蘭氏陰性桿菌,多生活在淡水及土壤中[5]。另一種鮮為人知的軍團病是龐蒂亞克熱[6],主要表現(xiàn)以輕度流感樣癥狀為特征,無明顯肺炎癥狀。由于軍團菌棲息在淡水生態(tài)系統(tǒng)中,所以經(jīng)常出現(xiàn)在人造水系統(tǒng)中,例如淋浴、水療中心、通風和空調(diào)裝置等,這些是生物體霧化的常見來源,可導致隨后的臨床暴發(fā)。此外,軍團菌感染的危險因素是由于宿主使用免疫抑制劑[7]。本研究中80%的患者有明確的免疫抑制劑使用史,20%有明確旅居史,接觸沐浴史。

軍團菌肺炎引起發(fā)病的潛伏期為2～14 d,不同患者疾病嚴重程度不一,其臨床表現(xiàn)差異較大,輕癥患者主要表現(xiàn)為高熱、畏寒、寒戰(zhàn)、乏力及胃腸道癥狀,重癥患者出現(xiàn)呼吸衰竭、感染性休克、器官功能不全等而危及生命。CUNHA等[8]報道,軍團菌肺炎表現(xiàn)出非特異性癥狀,如呼吸困難、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身乏力、譫妄等。本研究的患者臨床表現(xiàn)與上述癥狀大部分一致。所有患者均為中青年,入住重癥監(jiān)護室后均立即行mNGS,患者病情進展快,從發(fā)病到檢出嗜肺軍團菌的中位時間為8.5 d。其中病例1早期以頭暈為臨床表現(xiàn),病例4早期出現(xiàn)肌肉疼痛,說明嗜肺軍團菌肺炎還可累及其他系統(tǒng),臨床上應警惕誤診為其他系統(tǒng)疾病。本研究中有4例患者使用免疫抑制劑,其中病例5是近1個月內(nèi)行器官移植手術(shù),術(shù)后口服器官移植的抗排斥藥物。CUNHA等[9]研究表明使用免疫抑制劑是嗜肺軍團菌發(fā)生的常見危險因素。常見免疫抑制劑,如腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、惡性腫瘤化療、器官移植的抗排斥藥物等,使用這些藥物的患者,在臨床上發(fā)生感染時,需警惕嗜肺軍團菌,這對于臨床治療有重要指導意義。

本研究中所有患者乳酸脫氫酶、C-反應蛋白、降鈣素原、白介素-6均升高,4例中性粒細胞比率大于90%,4例淋巴細胞計數(shù)降低,其中淋巴細胞計數(shù)越低,存活率越低,3例患者血小板下降,2例血磷下降,1例患者出現(xiàn)肝功異常,與既往報道[10]實驗室相關(guān)檢查指標基本相符,實驗室相關(guān)感染指標可以指導細菌、病毒、真菌等感染的鑒別,對臨床預后有指導意義[11],但無法明確病原學及精確指導抗感染治療,如果出現(xiàn)多種病原體感染時更是難以區(qū)分。例如,臨床發(fā)現(xiàn)有些疾病也會出現(xiàn)與軍團菌肺炎類似的臨床表現(xiàn),僅靠實驗室檢查指標缺乏診斷依據(jù),需要進一步檢查明確診斷,鸚鵡熱衣原體肺炎也會出現(xiàn)和此病類似的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果,導致臨床上難以做出準確判斷,需要進一步檢查,肺炎僅根據(jù)其臨床表現(xiàn)及實驗室檢查很難診斷。胸部影像有一定的特點,軍團菌肺炎病變多為雙側(cè)病變,呈大葉性分布,病變主要為實變與磨玻璃影并存,多伴有胸腔積液、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大,可出現(xiàn)蜂窩狀改變、空洞、胸膜改變及支氣管充氣征,而磨玻璃影中存在邊界清晰的實變影及反暈輪征具有特異性,對診斷有指導意義。SAKAI等[12]對38例軍團菌肺炎患者的臨床表現(xiàn)分析后認為軍團菌肺炎病變多為雙側(cè)病變或單側(cè)多葉病變,KIM等人[13]研究也得出相似結(jié)論。本研究中5例經(jīng)過mNGS證實的軍團菌肺炎患者以雙肺實變影為主,所有患者均伴有胸腔積液,1例患者出現(xiàn)空洞。

mNGS是一種新技術(shù),越來越多運用到臨床工作感染相關(guān)的危重癥、疑難感染性疾病的診斷中[14]。雖然傳統(tǒng)的培養(yǎng)檢查對于常見微生物可以診斷,但對于少復查的微生物的檢測缺乏診斷價值。膿毒癥患者通過早期mNGS檢測手段,可以為其爭取寶貴時間,更好地改善膿毒癥預后。本研究所有病例中,早期均進行一般細菌培養(yǎng),多次病原學檢測均未檢測出軍團菌,但通過mNGS可檢測出軍團菌,可見mNGS對于臨床少見病原菌檢查在早期臨床治療上有重要指導意義。曹燕等人[15]對膿毒癥患者進行比較發(fā)現(xiàn),通過傳統(tǒng)培養(yǎng)聯(lián)合mNGS檢測的患者,入住ICU時間縮短,臨床存活率更高。mNGS通過微生物基因組中的多個完整的參考數(shù)據(jù)庫,大多數(shù)微生物可以通過mNGS唯一識別病原學,且可快速監(jiān)測病原體負荷的變化,是一種快速的疾病監(jiān)測方法[16-17]。mNGS檢測結(jié)果多在48 h回報,是臨床上對不明病原體最快速、最準確的檢測方法[18]。本研究中所有患者均通過支氣管肺泡灌洗獲得了BALF標本,最后行mNGS檢測確診為軍團菌肺炎。軍團菌肺炎并非呼吸道正常的菌群,一旦檢測到序列應視為感染[19],故本研究中5例mNGS均檢出軍團菌肺炎相關(guān)序列數(shù),結(jié)合患者病史、檢查、治療等情況,考慮軍團菌為主要致病菌。

軍團菌肺炎是一種嚴格細胞內(nèi)寄生的革蘭染色陰性桿菌,臨床上治療軍團菌主要以大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素為主,阿奇霉素、左氧氟沙星被視為是一線治療藥物[20]。本研究中5例軍團菌肺炎均來自我院重癥醫(yī)學科患者,2例患者經(jīng)過早期足夠療程使用莫西沙星或阿奇霉素聯(lián)合其他抗生素治療后好轉(zhuǎn)出院,其病例特點如下：患者血小板正常,乳酸脫氫酶升高不明顯,淋巴細胞比率下降較其他3例不明顯,乳酸、SOFE評分及APACHEⅡ評分較其他3例低,住院時間2周左右,早期未確診軍團菌即使用莫西沙星或阿奇霉素聯(lián)合其他抗生素治療及一系列綜合治療后患者臨床癥狀有好轉(zhuǎn)出院。3例患者治療效果欠佳,病例特點如下：2例患者有使用免疫抑制劑病史,1例患者有旅居史,這3例患者均在一周內(nèi)出現(xiàn)病情進展,入住重癥監(jiān)護室時帶有氣管插管呼吸機輔助呼吸,大劑量血管活性藥物維持血壓仍不能改善,其中2例患者使用V-V-ECMO支持治療下病情未見明顯改善。3例患者均出現(xiàn)中性粒細胞比率明顯升高,血小板、淋巴細胞計數(shù)比率明顯偏低,乳酸脫氫酶明顯升高,乳酸及SOFE評分較高,存在多種復雜混合菌感染,病情危重,合并膿毒性休克、多器官功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征等,入院后使用莫西沙星、阿奇霉素類抗感染藥物以及其他綜合治療,但治療效果欠佳出院。本研究中5例病例與既往研究病例特點相符,既往研究[4,21]表明入住ICU的軍團菌肺炎病例的病死率約為33%,入住重癥監(jiān)護室前癥狀持續(xù)時間超過5天以及早期插管患者病死率相對增加,此外,入住重癥監(jiān)護室8小時內(nèi)及早開始予氟喹諾酮類藥物或大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可降低病死率,進而提高臨床治愈率。

總之,軍團菌肺炎臨床表現(xiàn)復雜多變且缺乏特異性,從本研究5例患者中可以總結(jié)出一般特征：(1)起病急驟,主要表現(xiàn)為高熱,病情進展迅速,容易發(fā)展為重癥肺炎。(2)與一般社區(qū)獲得性肺炎相比,對于有旅居史,慢性腎功能不全,長期使用免疫抑制劑患者需警惕軍團菌病的發(fā)生,此外軍團菌有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肌肉疼痛等表現(xiàn),容易出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、乳酸脫氫酶升高、低磷血癥;胸部影像表現(xiàn)為病變常累及雙肺,可見空洞影。(3)盡早行mNGS檢測明確病原菌是關(guān)鍵,早期經(jīng)驗性使用喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合其他抗感染藥物積極抗感染治療,盡快過渡到目標治療,患者一般愈后良好。