劉洪濤，張 磊，黃志云，張紅楠，張 帆，趙媛媛

水飛薊賓對索拉非尼在大鼠體內藥動學的影響及機制研究

劉洪濤，張 磊，黃志云，張紅楠，張 帆，趙媛媛*

河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050000

研究不同劑量水飛薊賓對索拉非尼在大鼠體內藥動學的影響并探究相關機制。雄性SD大鼠隨機分為索拉非尼（100 mg/kg）組、低劑量（50 mg/kg）水飛薊賓＋索拉非尼（100 mg/kg）組和高劑量（100 mg/kg）水飛薊賓＋索拉非尼（100 mg/kg）組，每組6只，連續(xù)8 d ig空白溶劑或水飛薊賓后ig索拉非尼，于不同時間點采集血樣，測定血漿索拉非尼質量濃度。采用qRT-PCR檢測大鼠肝組織中細胞色素P450 3A1（cytochrome P450 3A1，）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A7（UDP-glucuronosyltransferase 1A7，）和小腸組織中P-糖蛋白（P-glycoprotein，）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，）mRNA表達。50 mg/kg水飛薊賓使索拉非尼的max、AUC0～和AUC0～∞分別增加了47.4%、57.1%和64.7%，100 mg/kg水飛薊賓使索拉非尼的max、AUC0～和AUC0～∞分別增加了47.6%、80.5%和79.8%；聯(lián)合給藥組小腸組織中和mRNA表達明顯受到抑制（＜0.05），但肝組織中和mRNA表達沒有變化。水飛薊賓和索拉非尼聯(lián)用存在藥動學相互作用，可能會增加索拉非尼不良反應發(fā)生風險，臨床聯(lián)合使用時應加強監(jiān)測，必要時調整給藥劑量。

索拉非尼；水飛薊賓；藥物相互作用；P-糖蛋白；乳腺癌耐藥蛋白

肝細胞癌是原發(fā)性肝癌最主要的病理分型，占原發(fā)性肝癌的75%～85%，因其起病隱匿、惡性程度高且發(fā)展迅速，患者在確診時多處于肝細胞癌晚期，對于該類患者推薦使用系統(tǒng)治療[1]。索拉非尼是最早批準用于肝細胞癌系統(tǒng)治療的小分子靶向藥物，是肝細胞癌晚期治療的重要一線藥物，但其較高的不良反應發(fā)生率，給臨床使用帶來挑戰(zhàn)，積極有效的不良反應治療和管理也成為了索拉非尼治療的重要環(huán)節(jié)。研究顯示，約17%的肝癌患者在使用索拉非尼治療時會出現(xiàn)轉氨酶升高[2]，加之肝癌患者在自然病程中也可能會伴隨肝功能異常，及時適當?shù)厥褂帽８嗡幬锟商岣咧委煱踩訹1]，索拉非尼與保肝藥物在臨床存在廣泛聯(lián)合使用的現(xiàn)象，但是索拉非尼與保肝藥物相互作用研究較少。

水飛薊賓是臨床治療肝功能異常的常用藥物之一，具有穩(wěn)定肝細胞膜、保護肝細胞酶系統(tǒng)、清除肝細胞內活性氧自由基的作用，臨床常用于急慢性肝炎的治療，其在腫瘤患者的應用較為普遍[3]。研究顯示，水飛薊賓可以抑制細胞色素P450 3A（cytochrome P450 3A，CYP3A）等I相代謝酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UDP-glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）等II相代謝酶以及P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）轉運體的活性，能夠影響由這些酶代謝或者轉運的藥物的藥動學[4]。索拉非尼在肝臟主要經(jīng)過UGT1A9和CYP3A4代謝，同時又是P-gp和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）底物，其與多種藥物存在相互作用[5-8]。綜上，水飛薊賓與索拉非尼合用可能發(fā)生基于代謝酶和/或轉運體的藥物相互作用，然而目前尚沒有相關研究的報道。因此，開展水飛薊賓與索拉非尼藥動學相互作用研究并初步探究其機制，對于兩藥物在臨床的安全合理使用有重要意義。

1 材料

1.1 動物

SPF級雄性SD大鼠，體質量220～250 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，動物生產(chǎn)許可證號SCXK（京）2016-0006。大鼠在標準環(huán)境中飼養(yǎng)，實驗前12 h禁食，自由飲水。本研究獲得河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院動物倫理委員會批準（No.20230226)

1.2 藥品與試劑

索拉非尼對照品（質量分數(shù)為99.8%，批號ZZS-20-638-G3）、內標d3-索拉非尼（質量分數(shù)為99.9%，批號ZZS-20-X261-A1）均購自上海甄準生物科技有限公司；水飛薊賓膠囊（批號250704032）購自藥店天士力制藥集團有限公司；乙腈（批號F23N14201）、甲酸（批號C12531069）為色譜純，水為娃哈哈純凈水；TRNzol Universal總RNA提取試劑（批號X084）、FastKing cDNA第一鏈合成試劑盒（批號W0008）、SuperReal PreMix Plus（SYBR Green）熒光定量預混試劑增強版（批號X0829）購自北京天根生化科技有限公司；引物由武漢賽維爾生物科技有限公司合成。

1.3 儀器

LC-30A型超高效液相色譜儀（日本島津公司）；Sciex Triple Quad 5500型串聯(lián)三重四極桿質譜儀，配有Turbo VTM型電噴霧離子化源（美國AB公司）；SLAN-96S型qRT-PCR儀（上海宏石醫(yī)療科技有限公司）；全自動樣品冷凍研磨儀（上海凈信實業(yè)發(fā)展有限公司）；Epoch全波長酶標儀（美國Bio-Tek公司）；?80 ℃超低溫冰箱（美國Thermo Fisher Scientific公司）。

2 方法

2.1 大鼠體內藥動學研究

18只雄性SD大鼠，隨機分為索拉非尼（100 mg/kg，相當于臨床劑量14 mg/kg）組、低劑量（50 mg/kg，相當于臨床劑量7 mg/kg）水飛薊賓＋索拉非尼（100 mg/kg）組和高劑量（100 mg/kg，相當于臨床劑量14 mg/kg）水飛薊賓＋索拉非尼（100 mg/kg）組，每組6只，實驗前禁食12 h，自由飲水。所有藥物以0.5%羧甲基纖維素鈉混懸，大鼠連續(xù)8 d ig水飛薊賓或者空白溶劑后，ig索拉非尼，在給藥前和給藥后1、3、5、6、7、8、10、12、24、36、48、72、96 h取血0.3 mL于肝素化抗凝管中，血液樣本4500 r/min離心10 min，取血漿保存于?80 ℃冰箱待分析。

2.2 水飛薊賓對大鼠肝臟CYP3A1、UGT1A7和小腸組織P-gp、BCRPmRNA表達的影響

采血結束后，大鼠ip 2%戊巴比妥麻醉后，迅速取出肝臟及小腸組織，組織經(jīng)預冷的生理鹽水沖洗，濾紙吸濕，放入組織包埋盒，在液氮中速凍后保存在?80 ℃待分析。使用總RNA快速抽提試劑盒提取肝臟和小腸組織中的總RNA，測定總RNA的濃度，根據(jù)260 nm與280 nm的吸光度（）比值評估總RNA的純度，該值在1.8～2.0。使用FastKing cDNA第一鏈合成試劑盒將總RNA逆轉錄成cDNA。采用SuperReal PreMix Plus（SYBR Green）試劑盒進行定量PCR反應。反應程序設置預變性95 ℃持續(xù)15 min，PCR反應（40個循環(huán)，95 ℃、10 s，60 ℃、32 s），引物序列見表1。

2.3 溶液的配制

精密稱取索拉非尼對照品適量，用二甲基亞砜溶液溶解，制成終質量濃度為1 mg/mL的對照品儲備液。取適量對照品儲備液，用50%乙腈稀釋為50、150、500、2000、8000、2×104、5×104ng/mL的混合標準曲線工作溶液。同法配制低、中、高混合質控工作溶液和稀釋可靠性工作溶液，索拉非尼質量濃度分別為100、5000、3.75×104、1×105ng/mL。

表1 引物序列

稱取d3-索拉非尼1 mg于1 mL二甲基亞砜中溶解，制成1 mg/mL的內標儲備液，用50%乙腈稀釋得到500 ng/mL的混合內標工作溶液。分析前，所有溶液保存于?20 ℃冰箱。

2.4 血漿樣品處理

血漿樣品50 μL，加入內標工作溶液5 μL，加入乙腈150 μL，渦旋混合1 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液100 μL加入200 μL 50%乙腈，渦旋混勻，轉移至進樣小瓶，待進樣分析。

2.5 LC-MS/MS條件

2.5.1 色譜條件 ZORBAX SB-C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，3.5 μm），流動相為乙腈（A）-含0.1%甲酸的5 mmol/L乙酸銨溶液（B），梯度洗脫：0～2.5 min，60% B；2.5～3.5 min，60%～90% B；3.5～5.5 min，90% B；5.5～5.6 min，90%～60% B；5.6～6.6 min，60% B。體積流量為0.7 mL/min；進樣體積為5 μL。

2.5.2 質譜條件 電噴霧離子源正離子檢測模式，多反應監(jiān)測掃描，索拉非尼和內標d3-索拉非尼定量離子對分別為/465.2→270.2、468.2→255.4；去簇電壓140 V；碰撞能量45 eV；源噴射電壓5500 V；霧化氣壓力413.7 kPa；加熱氣壓力344.75 kPa；氣簾氣壓力137.9 kPa；離子源溫度500 ℃。

2.6 方法學考察

2.6.1 選擇性 取6份不同來源的空白血漿以及制備的定量限校正標樣，按照“2.4”項下方法處理后獲得樣品色譜圖，考察方法的選擇性。

2.6.2 標準曲線和定量限 取“2.3”項下對照品工作溶液5 μL加入45 μL空白血漿，渦旋混合，制成索拉非尼質量濃度分別為5、15、50、200、800、2000、5000 ng/mL的校正標樣，按“2.4”項下方法處理后，進樣分析，記錄峰面積。以分析物的質量濃度為橫坐標，分析物與內標的峰面積比為縱坐標，采用最小加權二乘法以1/2為權重因子進行曲線擬合得回歸方程。

2.6.3 精密度和準確度 配制含索拉非尼質量濃度為5.0、10.0、500.0、3 750.0 ng/mL的定量下限、低、中、高4個質量濃度的質控血漿樣品，按“2.4”項下方法處理，每個質量濃度平行6份，連續(xù)3 d測定，計算日內、日間精密度和準確度。

2.6.4 基質效應 取6份不同來源的空白血漿50 μL，按“2.4”項下方法處理，不加內標，取上清液即為空白基質溶液，向空白基質加入低、高質量濃度的質控工作溶液和內標溶液適量（使其質量濃度與低、高質控樣本質量濃度相同），每個質量濃度6樣本，測得峰面積記為B；以50%乙腈代替空白基質其余操作同上，測得峰面積記為C，以B/C分別計算分析物和內標的基質效應因子，再以分析物的基質效應因子除以內標的基質效應因子計算歸一化的基質效應因子。

2.6.5 提取回收率 配制低、中、高質量濃度的質控樣品，按“2.4”項下方法處理，進樣分析后，記錄分析物與內標的峰面積比值為A；取空白血漿，同法處理后加入3個質量濃度質控工作溶液和內標溶液，使之與質控樣品質量濃度相同，記錄分析物與內標的峰面積比值為B，A/B即為分析物提取回收率。

2.6.6 穩(wěn)定性 配制低、高質量濃度質控樣品分別考察含藥血漿在室溫下放置8 h、2～8 ℃冰箱放置24 h、?80 ℃放置14 d、處理后樣品在自動進樣器放置12 h、?80 ℃凍融3次的穩(wěn)定性。

2.6.7 稀釋可靠性 制備2倍于定量上限質量濃度的血漿樣本，再用空白血漿稀釋該樣品5倍，平行6份，測定結果與標示量的偏差。

2.6.8 殘留效應 定量上限質量濃度后進樣空白基質生物樣本，考察本方法的殘留效應。

2.7 統(tǒng)計學分析

3 結果

3.1 方法學驗證

3.1.1 選擇性 索拉非尼及內標的保留時間分別為1.17、1.16 min?？瞻籽獫{中的內源性物質不干擾分析物的測定，方法的選擇性良好，色譜圖見圖1。

I-空白血漿色譜圖 II-加入5 ng/mL索拉非尼和內標的空白血漿

3.1.2 標準曲線及定量限 索拉非尼在5～5000 ng/mL內線性關系良好，標準曲線為＝4.28×10?3－2.46×10?4（＝0.996 3），連續(xù)測定6份定量限樣本，其精密度與準確度均滿足要求，定量限為5 ng/mL。

3.1.3 精密度和準確度 定量限、低、中、高質量濃度質控樣品的日內精密度、日間精密度及準確度均滿足要求（表2）。

3.1.4 基質效應和提取回收率 索拉非尼低、高質量濃度質控樣品經(jīng)內標校正的基質效應分別為97.0%和100.6%，RSD分別為7.0%和4.0%，結果表明基質的存在不干擾索拉非尼的測定。索拉非尼的提取回收率為95.5～101.8%（表3）。

表2 精密度和準確度(, n = 6)

表3 基質效應和提取回收率(, n = 6)

3.1.5 穩(wěn)定性 索拉非尼含藥血漿在室溫放置8 h、2～8 ℃冰箱放置24 h、?80 ℃放置14 d、處理后樣品在自動進樣器放置12 h、?80 ℃凍融3次的穩(wěn)定性均未受到影響，其準確度為96.4%～107.2%，RSD均小于10%（表4），表明在上述條件下，血漿中索拉非尼穩(wěn)定性良好。

3.1.6 稀釋可靠性 索拉非尼稀釋5倍的樣品測定結果與標示量偏差為3.2%，RSD小于15%，索拉非尼血漿藥物質量濃度高于定量上限時，可以采用空白血漿稀釋后準確測定。

3.1.7 殘留效應 最高濃度校正標樣后連續(xù)分析的1個空白基質樣品在分析物和內標保留時間處無明顯干擾峰，說明高質量濃度樣品對低質量濃度樣品的測定無殘留影響。

3.2 大鼠體內藥動學結果

索拉非尼單獨給藥和聯(lián)合水飛薊賓后索拉非尼的血藥濃度-時間曲線見圖2，索拉非尼的主要藥動學參數(shù)見表5。當索拉非尼與低、高劑量水飛薊賓聯(lián)合給藥時，索拉非尼的AUC0～t、AUC0～∞和max明顯增加（＜0.05），表觀分布容積（）和清除率（CL）降低。低劑量水飛薊賓聯(lián)合索拉非尼組和高劑量水飛薊賓聯(lián)合索拉非尼組的藥動學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。低劑量水飛薊賓組和索拉非尼單用組的藥動學參數(shù)max和AUC0～t幾何均值比的90% CI分別為128.04%～174.09%和120.31%～233.67%，高劑量水飛薊賓組和索拉非尼單用組的藥動學參數(shù)max和AUC0～t幾何均值比的90% CI分別為115.49%～184.63%和127.13%～274.34%，均不在80.00%～125.00%，結果表明低、高劑量水飛薊賓均明顯影響大鼠體內索拉非尼的藥動學過程。低劑量水飛薊賓使索拉非尼的AUC0～t升高1.67倍，高劑量水飛薊賓使索拉非尼的AUC0～t升高1.87倍，結果均大于1.25倍且小于2倍，表明水飛薊賓對大鼠體內索拉非尼體內過程可能存在弱抑制。

表4 穩(wěn)定性(, n = 6)

圖2 索拉非尼在大鼠體內的平均藥-時曲線(, n = 6)

表5 索拉非尼的藥動學參數(shù)(, n = 6)

與索拉非尼組比較：*＜0.05

*< 0.05sorafenib group

3.3 水飛薊賓對大鼠肝臟CYP3A1、UGT1A7和小腸組織P-gp、BCRPmRNA表達的影響

如圖3所示，與索拉非尼組比較，低、高劑量水飛薊賓聯(lián)合索拉非尼組小腸組織中和mRNA表達水平均明顯降低（＜0.05），肝臟組織中和mRNA表達無明顯變化。

4 討論

索拉非尼因其較優(yōu)異的抗腫瘤效果，一直是晚期肝癌患者的重要治療手段，但因腫瘤患者常存在共患病，索拉非尼與其他藥物聯(lián)合使用的現(xiàn)象十分普遍，加之索拉非尼的體內過程容易受到代謝酶和轉運體活性改變的影響[9-10]，如合用藥物影響代謝酶和轉運體，藥物相互作用的發(fā)生風險也會增加。藥物相互作用發(fā)生隱匿，通常對于沒有治療藥物監(jiān)測的藥物使用中很難發(fā)覺，而一旦發(fā)現(xiàn)藥物相互作用，一般是患者已經(jīng)出現(xiàn)了藥物不良反應，因此，主動探究聯(lián)用藥物之間相互作用發(fā)生的可能，對于索拉非尼的安全合理使用十分必要。肝癌患者在自然病程中或治療過程中常會伴隨肝功能異常，及時適當?shù)厥褂帽８嗡幬锟梢越档筒l(fā)癥和改善生活質量，臨床上水飛薊賓因其較好的保肝效果也是晚期肝癌患者的常用藥物之一，其與索拉非尼聯(lián)合使用的現(xiàn)象也十分普遍。本研究在大鼠體內，從整體水平考察了不同劑量多次給予水飛薊賓與單次給予索拉非尼的藥動學相互作用，結果發(fā)現(xiàn)50 mg/kg水飛薊賓使索拉非尼的max、AUC0～t和AUC0～∞分別增加了47.4%、57.1%和64.7%，100 mg/kg水飛薊賓使索拉非尼的max、AUC0～t和AUC0～∞分別增加了47.6%、80.5%和79.8%，鑒于索拉非尼達穩(wěn)態(tài)后藥物暴露有2.5～7.0倍的蓄積，因此兩藥穩(wěn)態(tài)下合用后藥物暴露增加程度可能加大。研究顯示索拉非尼體內暴露量與不良反應相關[11]，藥物暴露增加會導致手足綜合征和腹瀉的發(fā)生風險增加，不利于藥物治療的安全性。因此當臨床上水飛薊賓與索拉非尼聯(lián)合使用時，需要臨床給予重視，對索拉非尼的療效和安全性應加強監(jiān)測，必要時減少索拉非尼的給藥劑量或者進行治療藥物監(jiān)測，以免影響藥物治療結局。

與索拉非尼組比較：*P＜0.05

為進一步探究水飛薊賓影響索拉非尼體內藥物暴露的原因，本研究基于既往研究[12-13]選擇了與索拉非尼相關的藥物代謝酶（CYP3A4、UGT1A9）和轉運體（P-gp、BCRP）作為靶點，通過相關基因表達情況初步探究水飛薊賓改變索拉非尼體內過程的原因。UGT1A9和CYP3A4是索拉非尼在人體的主要代謝酶，在大鼠體內兩者的功能分別由UGT1A7和CYP3A1所取代，因此本研究以UGT1A7和CYP3A1作為研究靶點。盡管多項體外研究顯示水飛薊賓是UGTs和CYP3A4的抑制劑[14-15]，但是本研究沒有得到相同結果，可能是因為水飛薊賓的生物利用度低，在肝臟沒有達到體外研究的藥物濃度。外排轉運體在索拉非尼吸收中起著重要作用，索拉非尼生物利用度較低，可能與腸道外排相關[13]，體外研究顯示索拉非尼為P-gp和BCRP底物，其對BCRP的親和力強于P-gp[16]。水飛薊賓是BCRP底物，對P-gp的影響存在相反結果，這可能與給藥劑量、給藥頻次有關[4]。本研究顯示大鼠連續(xù)8 d ig給予50、100 mg/kg水飛薊賓，均可以抑制大鼠小腸和的mRNA表達，兩組間沒有差異，推測可能是因為水飛薊賓生物利用度極低（約0.95%）[17]，即使增加劑量其吸收進入小腸細胞的藥物并未增加多少，導致其對轉運體產(chǎn)生的作用沒有差別。綜上所述，水飛薊賓可能是通過抑制大鼠小腸P-gp和BCRP而使索拉非尼生物利用度增加，兩者也可能同時競爭小腸BCRP而使索拉非尼的生物利用度增加，具體機制還有待進一步研究。本研究為動物體內開展的藥動學研究，由于物種的差異，并不能完全代表人體體內情況。索拉非尼與水飛薊賓穩(wěn)態(tài)下長期藥動學相互作用及藥效學相互作用尚需進一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effect and mechanism of silibinin on pharmacokinetics of sorafenib in rats

LIU Hong-tao, ZHANG Lei, HUANG Zhi-yun, ZHANG Hong-nan, ZHANG Fan, ZHAO Yuan-yuan

Department of Pharmacy, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China

To investigate the effect of silibinin on pharmacokinetics and mechanism of sorafenib in rats.Male SD rats were randomly divided into sorafenib (100 mg/kg) group, low-dose silibinin (50 mg/kg) + sorafenib (100 mg/kg) group and high-dose silibinin (100 mg/kg) + sorafenib (100 mg/kg) group, with six rats in each group. After 8 d of ig blank solvent or silibinin, rats were ig sorafenib, blood samples were collected at different time points to determine the concentration of sorafenib in plasma. The mRNA expressions of cytochrome P450 3A1 (CYP3A1), UDP-glucuronosyltransferase 1A7 (UGT1A7) in liver tissue and P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP) in small intestine tissue of rats were detected by qRT-PCR.Silibinin at dose of 50 mg/kg increased themax, AUC0?tand AUC0?∞of sorafenib by 47.4%, 57.1% and 64.7% respectively, while 100 mg/kg silibinin increased themax, AUC0?tand AUC0?∞of sorafenib by 47.6%, 80.5% and 77.5% respectively. The expressions ofandmRNA in small intestine were obviously inhibited (< 0.05), but the expressions ofandmRNA in liver tissue had no change.There is a pharmacokinetic interaction between silibinin and sorafenib, which may increase the risk of adverse reactions of sorafenib. Monitoring should be strengthened in clinical combined use, and the dosage should be adjusted if necessary.

sorafenib; silibinin; drug-drug interaction; P-glycoprotein; breast cancer resistance protein

R285.62

A

0253 - 2670(2023)21 - 7104 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.019

2023-06-11

河北醫(yī)科大學星火計劃課題（XHJH202301）

劉洪濤，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學相關研究。E-mail: lhtyl16@126.com

通信作者：趙媛媛，主任醫(yī)師，主要從事精神疾病及藥物研究。E-mail: zhaoyuanyuan9955@163.com

[責任編輯 李亞楠]