沈紹清,劉峰群,陳君,王敏,謝甜

曲霉菌是一種機(jī)會(huì)性致病菌,免疫功能低下(如腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏、器官移植、自身免疫性疾病、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑等)患者肺部曲霉菌感染甚至侵襲性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥,被推薦作為曲霉菌病長(zhǎng)期治療的一線用藥[2]。由于該藥在體內(nèi)具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,血清暴露量難以預(yù)測(cè),且不良反應(yīng)及藥物相互作用相對(duì)較多[3],患者往往會(huì)因?yàn)椴荒苣褪芏盟幰缽男越档?從而影響臨床療效。本文擬通過(guò)1例肺曲霉病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù),探討臨床藥師在抗真菌治療中的作用,為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,男,68歲,主因“反復(fù)咳嗽、咯痰伴氣促2年余,復(fù)發(fā)加重4 d”,于2021年2月9日就診于海南省人民醫(yī)院?；颊哂?年前反復(fù)出現(xiàn)咳嗽,咯少量黃白色黏痰,多于受涼后或冬春季節(jié)時(shí)發(fā)作,伴氣促,活動(dòng)后加重,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗感染、祛痰等對(duì)癥治療后癥狀緩解。6個(gè)月前,上述癥狀再次發(fā)作,外院診斷“慢性阻塞性肺疾病;間質(zhì)性肺炎;肺部感染”,予抗感染、茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑、甲潑尼龍口服治療,癥狀緩解,出院后長(zhǎng)期服用潑尼松片(10 mg,每天1次)維持治療。4 d前,患者再發(fā)咳嗽加重,咯少量黃痰,偶有痰中帶血,伴活動(dòng)后胸悶、氣促,活動(dòng)耐量減弱,遂就診于海南省人民醫(yī)院門(mén)診,予安妥沙星抗感染、輔以止咳、化痰等治療后,患者癥狀稍好轉(zhuǎn)?；颊邽榍筮M(jìn)一步治療,于2月9日收入呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。

既往史及個(gè)人史:“肺結(jié)核”病史20余年,曾予抗結(jié)核治療,自訴已自愈。否認(rèn)“糖尿病、高血壓、冠心病”病史。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。吸煙史10余年,已戒煙30余年,否認(rèn)酗酒史。入院查體:體溫(T)36.5 ℃,心率(HR)110 次/min,呼吸(R)20 次/min,血壓(BP)112/72 mmHg。身高175 cm,體質(zhì)量55 kg,體質(zhì)指數(shù)17.9 kg/m2。雙肺聽(tīng)診呼吸音低,左下肺可聞及少許濕啰音,無(wú)胸膜摩擦音,無(wú)雙下肢水腫。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)7.68×109/L、中性粒細(xì)胞(NEUT)71.4%;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)6.8 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)12.3 U/L、血清肌酐(Scr) 57 μmol/L、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)131.05 ml·min-1·1.73 m-2;C反應(yīng)蛋白(CRP)45.09 mg/L,降鈣素原(PCT)0.14 ng/ml,血清曲霉菌半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))0.85 μg/L。胸部CT:雙肺肺氣腫、多發(fā)肺大皰。雙肺散在炎性灶,左肺部分空腔內(nèi)多發(fā)類結(jié)節(jié)灶,合并霉菌感染。雙肺多發(fā)支氣管稍擴(kuò)張,雙側(cè)胸膜增厚粘連,左側(cè)明顯,右側(cè)伴鈣化。入院診斷:(1)慢性阻塞性肺疾病;(2)支氣管擴(kuò)張;(3)肺曲霉病;(4)間質(zhì)性肺炎;(5)肺部感染。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)、微生物培養(yǎng)、呼吸道感染病原體抗體、腫瘤標(biāo)記物、肺功能、心電圖等各項(xiàng)檢查,予注射用伏立康唑400 mg靜脈滴注每12小時(shí)1次(首日負(fù)荷劑量)200 mg靜脈滴注每12小時(shí)1次(維持劑量)抗真菌,注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2 g靜脈滴注每8小時(shí)1次抗細(xì)菌治療,予鹽酸氨溴索注射液30 mg靜脈滴注每天2次化痰,硫酸特布他林霧化液5 mg+布地奈德霧化混懸液1 mg霧化吸入每8小時(shí)1次舒張支氣管、抗炎治療。臨床藥師建議伏立康唑第5劑給藥前0.5 h監(jiān)測(cè)血藥谷濃度,醫(yī)師予采納意見(jiàn)。

2月13日(第4天)查房,患者近日感惡心、厭食,伴間斷腹瀉。伏立康唑血藥濃度8.3 μg/ml。臨床藥師認(rèn)為患者血藥濃度偏高,以上不良反應(yīng)可能與伏立康唑相關(guān)。醫(yī)師考慮患者對(duì)伏立康唑治療不耐受,遂予停藥,更換為注射用醋酸卡泊芬凈70 mg靜脈滴注每天1次(首日),50 mg靜脈滴注每天1次維持治療。

2月22日(第13天),患者咳嗽、咯痰較前加重,為鮮紅色血痰,予復(fù)查GM試驗(yàn)1.18 μg/L,較前升高,復(fù)查胸部CT提示:(對(duì)比2月9日片)雙肺多發(fā)感染性病變,其中左肺部分空腔內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)灶,較前增多,考慮合并霉菌感染。雙肺肺氣腫、多發(fā)肺大皰同前。雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張,較前相仿。臨床考慮目前抗真菌治療效果欠佳,予加用伏立康唑片200 mg口服每12小時(shí)1次聯(lián)合治療,并加用注射用尖吻蝮蛇血凝酶1 U靜脈滴注每12小時(shí)1次治療咯血。

2月27日(第18天),患者訴頭暈、視物模糊,查體見(jiàn)顏面及雙下肢水腫。生化提示血清白蛋白25 g/L,肝腎功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。臨床藥師認(rèn)為上述不良反應(yīng)不排除與伏立康唑相關(guān),建議急查伏立康唑血藥濃度,并行CYP2C19基因檢測(cè)。臨床采納意見(jiàn),并予人血白蛋白10 g靜脈滴注每天1次糾正低蛋白血癥、呋塞米片20 mg口服每天1次+螺內(nèi)酯片20 mg口服每天2次利尿。2月28日伏立康唑血藥濃度8.25 μg/ml,基因檢測(cè)結(jié)果CYP2C19*2(G>A)為AG雜合突變、CYP2C19*3(G>A)為GA雜合突變、CYP2C19*17(C>G)為CC野生型,CYP2C19基因?yàn)槁x型(PM)。臨床藥師根據(jù)血藥濃度和基因檢測(cè)結(jié)果,建議將伏立康唑劑量調(diào)整為100 mg 每12小時(shí)1次,并復(fù)查血藥濃度,醫(yī)師予以采納。

3月3日(第22天),患者頭暈、視物模糊癥狀緩解,外周水腫消退,感心悸,測(cè)心率120 次/min,床旁心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速,查心臟彩超示三尖瓣輕度反流,心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見(jiàn)明顯異常,左室舒張功能減低。伏立康唑血藥濃度回報(bào)1.3 μg/ml,為安全有效范圍。心內(nèi)科會(huì)診建議加用伊伐布雷定片5 mg口服每天2次抗心力衰竭治療。臨床藥師認(rèn)為,伊伐布雷定主要經(jīng)CYP4A4代謝,與CYP4A4抑制劑伏立康唑合用,可增加伊伐布雷定的血漿暴露,增加竇性心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn),建議更換為比索洛爾,醫(yī)師采納意見(jiàn),予富馬酸比索洛爾片2.5 mg口服每天1次控制心率。

3月25日(第44天),患者咳嗽、咯痰癥狀明顯減輕,無(wú)咯血,無(wú)胸悶、氣促,雙下肢無(wú)水腫。BP 108/76 mmHg,HR 82 次/min。復(fù)查肝腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)未見(jiàn)異常,GM試驗(yàn):0.36 μg/L,胸部CT未見(jiàn)病灶進(jìn)展。患者病情穩(wěn)定,予辦理出院,院外繼續(xù)口服伏立康唑100 mg每12小時(shí)1次治療。臨床藥師囑患者勿擅自中斷伏立康唑,定時(shí)餐前服用,忌與西柚汁同服,定期門(mén)診復(fù)查胸部CT、肺功能、肝腎功能、電解質(zhì)和伏立康唑血藥濃度。

3 討 論

慢性肺曲霉病(CPA)是一種不常見(jiàn)的肺部疾病,可存在于既往或現(xiàn)患肺部疾病的無(wú)明顯免疫功能受損患者中,病程通常大于3個(gè)月。慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)是CPA最常見(jiàn)的形式,如不進(jìn)行治療,可能會(huì)進(jìn)展為慢性纖維化性肺曲霉病(CFPA)。CCPA推薦長(zhǎng)期口服伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治療,以改善患者整體健康狀況和呼吸道癥狀[4]。具有肺部癥狀或全身癥狀的CCPA患者至少應(yīng)接受6個(gè)月的抗真菌治療[2]。本病例既往存在COPD和支氣管擴(kuò)張疾病基礎(chǔ),有長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素用藥史,結(jié)合臨床癥狀和病程、胸部CT表現(xiàn)及血清GM試驗(yàn)結(jié)果,符合CCPA臨床診斷,具有長(zhǎng)期應(yīng)用伏立康唑治療的指征。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥,主要通過(guò)抑制真菌細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化,從而抑制麥角固醇的生物合成,導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜通透性增加而死亡[5]。伏立康唑具有廣譜的抗真菌作用,對(duì)大多數(shù)念珠菌、隱球菌、曲霉(如煙曲霉、土曲霉、黑曲霉)及雙相真菌(如球孢子菌、組織胞漿菌)等均有抗菌活性,其中對(duì)曲霉的抗菌活性最強(qiáng),是侵襲性曲霉菌感染的首選藥物[6]。伏立康唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)異常、視覺(jué)障礙、外周水腫等[7]。

伏立康唑在體內(nèi)表現(xiàn)為非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,且個(gè)體差異大,隨著劑量增加,血藥濃度顯著增加。本品主要依賴肝臟CYP2C19代謝,次要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝[8]。已證實(shí)CYP2C19基因多態(tài)性顯著影響患者的伏立康唑血藥谷濃度[9-10]。國(guó)內(nèi)研究表明,CYP2C19*2(681G>A)和CYP2C19*2(636G>A)突變者,伏立康唑表現(xiàn)為PM表型,其不良反應(yīng)發(fā)生率為16.3%,顯著高于快代謝(EM)和中間代謝(IM)組[11]。CYP2C19慢代謝(PM)在中國(guó)的發(fā)生率為14.7%,遠(yuǎn)高于歐洲高加索人和非洲人(分別為2.1%和3.7%)[12]。證據(jù)表明,實(shí)施伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM),有助于指導(dǎo)個(gè)體化用藥,提高臨床療效、降低藥物不良反應(yīng)[3]。由于中國(guó)人群CYP2C19 PM的發(fā)生率更高,《伏立康唑個(gè)體化用藥:中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)分會(huì)實(shí)施指南》指出,推薦所有中國(guó)成人均應(yīng)開(kāi)展伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè),于至少第5次給藥前0.5 h采血,監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度,安全有效的目標(biāo)濃度為0.5～5 μg/ml[13]。本病例未見(jiàn)腎肝功能異常,按照說(shuō)明書(shū)推薦的正常劑量使用伏立康唑,用藥初期便出現(xiàn)難以耐受的胃腸道不適而中止用藥。在臨床藥師的監(jiān)護(hù)下,及時(shí)開(kāi)展了伏立康唑TDM,發(fā)現(xiàn)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果明顯偏高,進(jìn)一步解釋了不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。因換用卡泊芬凈真菌感染控制不佳,臨床決定用回伏立康唑,臨床藥師再次建議行TDM,并行CYP2C19基因檢測(cè)。復(fù)測(cè)患者血藥濃度結(jié)果仍偏高,基因檢測(cè)結(jié)果提示CYP2C19 PM表型,這也有助于識(shí)別和評(píng)價(jià)患者后續(xù)出現(xiàn)的頭暈、視覺(jué)改變及外周水腫等不良反應(yīng)與伏立康唑的相關(guān)性。在臨床藥師的建議下,醫(yī)師將伏立康唑減量為100 mg每12小時(shí)1次,并復(fù)查血藥濃度維持在目標(biāo)范圍。經(jīng)伏立康唑劑量調(diào)整及適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理后,患者不良反應(yīng)癥狀逐漸消失,提高了患者堅(jiān)持用藥的信心和依從性,感染癥狀亦隨之改善。

伏立康唑經(jīng)多種CYP450酶代謝的同時(shí),本身也是一種CYP3A4強(qiáng)抑制劑[8],故與之代謝有關(guān)的具有臨床意義的藥物相互作用較多。伊伐布雷定作為特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑,適用于竇性心動(dòng)過(guò)速、伴有心臟收縮功能障礙的慢性心力衰竭患者,本品僅通過(guò)CYP3A4代謝,藥品說(shuō)明書(shū)及《伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》均指出,禁止與強(qiáng)CYP3A4抑制劑(如三唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑等)合并使用,以免造成其血藥濃度升高而增加心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)[14]。IBM Mcriomedex數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,伏立康唑和伊伐布雷定聯(lián)用的警示級(jí)別為“禁忌”[15]。因此,臨床考慮加用伊伐布雷定控制患者心率時(shí),臨床藥師及時(shí)予以干預(yù),并建議換用小劑量的高選擇性β1受體阻斷劑比索洛爾,有效控制心率的同時(shí),規(guī)避了潛在的藥物不良相互作用。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)可顯著改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)[16]。本例肺曲霉病患者抗真菌治療過(guò)程中,臨床藥師發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)知識(shí)優(yōu)勢(shì),借助TMD和藥物基因檢測(cè)等技術(shù)手段,協(xié)助醫(yī)師調(diào)整個(gè)體化藥物治療方案,并從藥物療效、不良反應(yīng)、藥物相互作用及用藥依從性等方面,實(shí)施全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù),切實(shí)提高藥物治療的安全性、有效性和患者的用藥依從性。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。